Transkripční faktor FoxO1 v adaptaci chronické lymfocytární leukémie na cílenou léčbu.

Kód výsledku v IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F00216224%3A14740%2F23%3A00132989" target="_blank" >RIV/00216224:14740/23:00132989 - isvavai.cz</a>

Výsledek na webu

<a href="https://www.biologickedny.cz/program/" target="_blank" >https://www.biologickedny.cz/program/</a>

DOI - Digital Object Identifier

—

Jazyk výsledku

čeština

Název v původním jazyce

Transkripční faktor FoxO1 v adaptaci chronické lymfocytární leukémie na cílenou léčbu.

Popis výsledku v původním jazyce

Inhibitory signální dráhy B-buněčného receptoru (tzv. BCR inhibitory) zaznamenaly revoluci v léčbě chronické lymfocytární leukémie (CLL). Mezi mechanismy jejich účinku patří zablokování důležitých interakcí leukemických buněk v mikroprostředí lymfatických orgánů vedoucí k vyplavení leukemických buněk do periferní krve, tj. lymfocytóze, kde překvapivě dlouho přežívají. Mechanismus této brzké adaptace na BCR inhibitory zatím není jasný. Již dříve jsme ukázali, že transkripční faktor FoxO1 přispívá k přežívání buněk v periferní krvi CLL pacientů a zároveň se podílí na migraci CLL buněk zpátky do mikroprostředí. Zde ukazujeme, že hladiny FoxO1 jsou zvýšené po léčbě ibrutinibem tj. BCR inhibitorem cílícím kinázu BTK. Analýza vazby FoxO1 na lidský genom metodou CUT&amp;RUN odhalila jeho vyšší aktivitu v buněčné linii MEC1, která byla vystavena ibrutinibu in vitro. Studium signálních drah regulovaných FoxO1 a následná analýza párových primárních vzorků od pacientů léčených ibrutinibem odhalila, že zvýšená aktivita FoxO1 vede k navýšení hladin proteinu Rictor, který následně v mTORC2 komplexu aktivuje Akt kinázu, molekulu důležitou pro přežívaní CLL buněk. Zvýšené hladiny aktivovaného Akt asociovaly s vyšší a delší lymfocytózou indukovanou ibrutinibem. Inhibice FoxO1 vedla ke snížení viability a proliferace CLL buněk, a tento efekt byl potencován kombinací FoxO1 inhibitoru s ibrutinibem.

Název v anglickém jazyce

Transcription factor FoxO1 in adaptation of chronic lymphocytic leukemia to targeted therapy.

Popis výsledku anglicky

B-cell receptor signaling pathway inhibitors (so-called BCR inhibitors) have revolutionized the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL). Among their mechanisms of action is the blocking of important interactions of leukemic cells in the microenvironment of the lymphatic organs, leading to the leaching of leukemic cells into the peripheral blood, i.e. to lymphocytosis, where they survive for a surprisingly long time. The mechanism of this early adaptation to BCR inhibitors is not yet clear. We have previously shown that the transcription factor FoxO1 contributes to the survival of cells in the peripheral blood of CLL patients and is also involved in the migration of CLL cells back into the microenvironment. Here we show that FoxO1 levels are increased after treatment with ibrutinib, a BCR inhibitor targeting the BTK kinase. Analysis of the binding of FoxO1 to the human genome by the CUT&amp;RUN method revealed its higher activity in the MEC1 cell line exposed to ibrutinib in vitro. A study of signaling pathways regulated by FoxO1 and subsequent analysis of paired primary samples from patients treated with ibrutinib revealed that increased FoxO1 activity leads to increased levels of the protein Rictor, which in turn activates the Akt kinase in the mTORC2 complex, a molecule important for survival. CLL cells. Increased levels of activated Akt were associated with higher and longer ibrutinib-induced lymphocytosis. Inhibition of FoxO1 resulted in reduced viability and proliferation of CLL cells, and this effect was potentiated by the combination of FoxO1 inhibitor with ibrutinib.

Druh

O - Ostatní výsledky

CEP obor

—

OECD FORD obor

30204 - Oncology

Projekt

Výsledek vznikl pri realizaci vícero projektů. Více informací v záložce Projekty.

Návaznosti

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)

Rok uplatnění

2023

Kód důvěrnosti údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů