Funkčná charakterizácia zárodočných variantov u dedičnej trombocytopénie asociovanej so zvýšeným rizikom rozvoja hematologických malignít

Kód výsledku v IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F00216224%3A14740%2F25%3A00143679" target="_blank" >RIV/00216224:14740/25:00143679 - isvavai.cz</a>

Výsledek na webu

<a href="https://csklg.cz/" target="_blank" >https://csklg.cz/</a>

DOI - Digital Object Identifier

—

Jazyk výsledku

čeština

Název v původním jazyce

Funkčná charakterizácia zárodočných variantov u dedičnej trombocytopénie asociovanej so zvýšeným rizikom rozvoja hematologických malignít

Popis výsledku v původním jazyce

Dedičné trombocytopénie (DT) tvoria heterogénnu skupinu vzácnych ochorení charakterizovaných zníženým počtom trombocytov. Niektoré DT, ako tie spôsobené patogénnymi zárodočnými variantmi v génoch ANKRD26, ETV6 a RUNX1, sú asociované so zvýšeným rizikom rozvoja hematologických malignít (HM). U pacientov s týmito ochoreniami bývajú prejavy zvyčajne mierne alebo absentujú, pričom hlavné riziko predstavuje práve vznik malignity. Diagnostika DT je komplikovaná absenciou špecifických klinických príznakov a miernou trombocytopéniou, ktorá môže ostať neodhalená počas rutinných vyšetrení. Presná diagnóza pacientov je často stanovená až pri výskyte HM u viacerých rodinných príslušníkov. Masívne paralelné sekvenovanie zásadne zlepšilo genetickú diagnostiku týchto ochorení, ale zároveň prinieslo výzvy spojené s interpretáciou a klasifikáciou génových variantov. V niektorých prípadoch môže v rodine segregovať s fenotypom ochorenia len variant nejasného klinického významu (VUS). Správna interpretácia VUS je kľúčová pre diagnostiku a klinický manažment pacientov. Jednu z možností pre určenie možnej patogenity identifikovaných VUS predstavujú funkčné analýzy, ktorých metodické postupy sa líšia v závislosti na úlohe génu, v ktorom sa variant nachádza. Patogénne varianty v 5' neprekladanej oblasti génu ANKRD26 sú kauzálne pre vznik dedičnej trombocytopénie 2 (THC2), pričom približne 8 % pacientov s THC2 rozvinie v priebehu života myeloidnú malignitu. Prítomnosť patogénnych variantov v ANKRD26 géne vedie k zvýšenej expresii tohto génu v megakaryocytoch so naruša proces tvorby trombocytov a spôsobuje trombocytopéniu. V našej štúdii sme pomocou funkčnej analýzy zahŕňajúcej stanovenie ANKRD26 expresie v trombocytoch, metódami digitálnej a real-time PCR, stanovili význam ANKRD26 variantov c.140C&gt;G a c.-118C&gt;T. Naše výsledky ukazujú, že prítomnosť variantu c.-140C&gt;G nevedie k zvýšenej expresii ANKRD26 v trombocytoch v kombinácii s klinickou charakterizáciou nositeľov tohto variantu a jeho vysokou alelovou frekvenciou (6.6 % v ACGT kohorte zdravých jedincov) tieto výsledky poukazujú na benígny charakter variantu c. 140C&gt;G v súvislosti s THC2. Naopak, pomocou funkčnej analýzy sme potvrdili patogenitu variantu c.-118C&gt;T, ktorý segreguje s fenotypom THC2 v troch generáciách jednej rodiny.

Název v anglickém jazyce

Functional characterization of germline variants in hereditary thrombocytopenia associated with an increased risk of developing hematological malignancies

Popis výsledku anglicky

Inherited thrombocytopenias (DT) are a heterogeneous group of rare disorders characterized by reduced platelet counts. Some forms of DT, such as those caused by pathogenic germline variants in the ANKRD26, ETV6, and RUNX1 genes, are associated with an increased risk of developing hematological malignancies (HM). In patients with these disorders, clinical manifestations are usually mild or absent, while the main risk lies in the development of malignancy. The diagnosis of DT is complicated by the absence of specific clinical symptoms and mild thrombocytopenia, which may remain undetected during routine examinations. An accurate diagnosis is often established only after HM occurs in multiple family members. Massive parallel sequencing has substantially improved the genetic diagnostics of these disorders, but has also introduced challenges related to the interpretation and classification of gene variants. In some cases, only a variant of uncertain significance (VUS) may segregate with the disease phenotype within a family. Proper interpretation of VUS is crucial for diagnosis and clinical management. One approach to determine the potential pathogenicity of identified VUS is functional analysis, the methodology of which varies depending on the gene's role. Pathogenic variants in the 5′ untranslated region of the ANKRD26 gene cause inherited thrombocytopenia 2 (THC2), and approximately 8% of patients with THC2 develop a myeloid malignancy during their lifetime. The presence of pathogenic variants in the ANKRD26 gene leads to increased expression of this gene in megakaryocytes, thereby disrupting platelet production and causing thrombocytopenia. In our study, using functional analyses, including assessment of ANKRD26 expression in platelets by digital PCR and real-time PCR, we evaluated the significance of the ANKRD26 variants c.140C&gt;G and c.-118C&gt;T. Our results show that the presence of the c.-140C&gt;G variant does not lead to increased ANKRD26 expression in platelets. Together with the clinical characterization of carriers of this variant and its high allele frequency (6.6% in the ACGT cohort of healthy individuals), these findings indicate that the c.140C&gt;G variant is benign with respect to THC2. In contrast, functional analysis confirmed the pathogenicity of the c.-118C&gt;T variant, which segregates with the THC2 phenotype across three generations of a single family.

Druh

O - Ostatní výsledky

CEP obor

—

OECD FORD obor

30204 - Oncology

Projekt

<a href="/cs/project/LX22NPO5102" target="_blank" >LX22NPO5102: Národní ústav pro výzkum rakoviny</a><br>

Návaznosti

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)

Rok uplatnění

2025

Kód důvěrnosti údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů