Polymerní nanoléčivo na bázi hydrofilního polymeru a peptidového proléčiva SERCA inhibitoru druhé generace

Kód výsledku v IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F60461373%3A22330%2F25%3A43932559" target="_blank" >RIV/60461373:22330/25:43932559 - isvavai.cz</a>

Nalezeny alternativní kódy

RIV/61389013:_____/25:00642803

Výsledek na webu

—

DOI - Digital Object Identifier

—

Jazyk výsledku

čeština

Název v původním jazyce

Polymerní nanoléčivo na bázi hydrofilního polymeru a peptidového proléčiva SERCA inhibitoru druhé generace

Popis výsledku v původním jazyce

Úspěšně bylo připraveno vodorozpustné polymerní nanoléčivo složené z poly(N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid)ového kopolymeru nesoucí dibenzocyklooktinové (DBCO) skupiny. Tento nosič je netoxický a vysoce hydrofilní, takže umožňuje intravenózní dopravu i vysoce hydrofobních léčiv. Na tento nosič je pomocí tzv. klik chemie bez katalýzy kovovými kationty kovalentně navázán derivatizovaný SERCA inhibitor thapsigargin konjugovaný s valin-citrulin-p-aminobenzoyl (Val-Cit-PAB) spojkou zakončenou s azidoskupinou. Polymerní léčivo je navrženo tak, že nedochází k jeho uvolnění během cirkulace krevním řečištěm, ale k uvolnění dochází výhradně v nádorových buňkách v důsledku působení lysozomálních enzymů. Díky efektu zvýšené propustnosti a zádrže, charakteristickému a specifickému pro pevné nádory, dochází k cílené akumulaci polymerního léčiva právě v nádorové tkáni. Po dopravě léčiva do nádorové tkáně dochází k návratu polymerního nosiče do krve, kde dojde k jeho postupné eliminaci ledvinami z organizmu. Takže ani při opakovaném podání nedochází k akumulaci polymerního nosiče v organizmu.

Název v anglickém jazyce

Polymer nanomedicine based on hydrophilic polymer and peptide prodrug of the second-generation SERCA inhibitor

Popis výsledku anglicky

A water-soluble polymeric nanodrug composed of poly(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide) copolymer bearing dibenzocyclooctyne (DBCO) groups was successfully prepared. This carrier is non-toxic and highly hydrophilic, allowing intravenous delivery of even highly hydrophobic drugs. The derivatized SERCA inhibitor thapsigargin conjugated with a valine-citrulline-p-aminobenzoyl (Val-Cit-PAB) linker terminated with an azido group is covalently bound to this carrier using the so-called click chemistry without metal cation catalysis. The polymer drug is designed so that it is not released during circulation through the bloodstream, but is released exclusively in tumor cells due to the action of lysosomal enzymes. Thanks to the Enhanced permeability and retention effect, characteristic and specific for solid tumors, the polymer drug accumulates specifically in the tumor tissue. After the drug is delivered to the tumor tissue, the polymer carrier returns to the blood, where it is gradually eliminated from the body by the kidneys. Thus, even with repeated administration, the polymer carrier does not accumulate in the body.

Druh

G_funk - Funkční vzorek

CEP obor

—

OECD FORD obor

10404 - Polymer science

Projekt

<a href="/cs/project/TN02000122" target="_blank" >TN02000122: REkombinantní TEchnologie pro MEDicínu</a><br>

Návaznosti

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)

Rok uplatnění

2025

Kód důvěrnosti údajů

C - Předmět řešení projektu podléhá obchodnímu tajemství (§ 504 Občanského zákoníku), ale název projektu, cíle projektu a u ukončeného nebo zastaveného projektu zhodnocení výsledku řešení projektu (údaje P03, P04, P15, P19, P29, PN8) dodané do CEP, jsou upraveny tak, aby byly zveřejnitelné.

Interní identifikační kód produktu

EC2-TAP3

Číselná identifikace

EC2-TAP3

Technické parametry

Polymerní nanoléčivo je složeno ze SERCA inhibitoru thapsigarginu vázaného pomocí valin-citrulin-p-aminobenzoyl (Val-Cit-PAB) spojky k polymernímu nosiči na bázi N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu. Thapsigargin je silný inhibitor Ca²⁺-ATPázy endoplazmatického retikula, který blokuje přenos vápníku z cytosolu do endoplasmatického retikula. I když byly vyvinuta proléčiva (maskované deriváty) s cílem omezit systémovou toxicitu, kontrola cílení a bezpečnost zůstávají hlavními překážkami. V tomto případě je to řešeno využitím lineárního polymerního nosiče nesoucím funkční dibenzocyklooktinové (DBCO) skupiny umožňující selektivní navázání thapsigarginu s azidoterminovanou dipeptidovou spojkou Val-Cit-PAB, která je substrátem pro lysozomální enzymy, např. kathepsin B, v lysozomech cílových buněk, což umožňuje selektivní uvolnění cytotoxické látky. Tato spojka zvyšuje stabilitu v krevním oběhu a snižuje vedlejší účinky léčby díky kontrolovanému cílení a aktivaci léčiva přímo v nádorových buňkách. Část PAB zajišťuje efektivní uvolnění léčiva po štěpení peptidu. Nanoléčivo o velikosti přibližně 9 nm s obsahem léčiva mezi 5–6 wt. %, je vhodné pro intravenózní i intraperitoneální aplikaci. Díky efektu zvýšené propustnosti zanícené tkáně dochází k cílené akumulaci polymerního terapeutika právě v postižené oblasti, čímž se minimalizuje systémová zátěž organismu.

Ekonomické parametry

Thapsigargin je vysoce účinný inhibitor Ca²⁺-ATPázy endoplazmatického retikula (SERCA), který indukuje apoptózu nádorových buněk prostřednictvím ER stresu a narušení vápníkové homeostázy. Jeho klinickému využití ovšem dosud bránila vysoká nespecifická toxicita. Tento problém lze překonat pomocí použití nanoléčiva, kdy je thapsigargin navázán pomocí peptidové spojky Val-Cit-PAB k polymernímu nosiči. Tato spojka je štěpena enzymem kathepsinem v lysozomech cílových nádorových buněk, což umožňuje selektivní uvolnění cytotoxické látky přímo v nádoru, minimalizuje systémové nežádoucí účinky a zvyšuje účinnost léčby. Předpokládáme, že využití zvýšené akumulace nanoléčiva a kontrolované uvolnění SERCA inhibitoru v nádorové tkáni významně zvýší léčebnou funkci při zachování vysoké kvality života pacientů. Takto cílený přístup může významně snížit náklady na terapii, zkrátit dobu hospitalizace a přispět k efektivnějšímu využití prostředků zdravotního systému a dřívějšímu návratu pacientů do pracovního procesu.

Kategorie aplik. výsledku dle nákladů

—

IČO vlastníka výsledku

60461373

Název vlastníka

Vysoká škola chemicko-technologická v Praze a Ústav makromolekulární chemie AV ČR

Stát vlastníka

CZ - Česká republika

Druh možnosti využití

A - K využití výsledku jiným subjektem je vždy nutné nabytí licence

Požadavek na licenční poplatek

A - Poskytovatel licence na výsledek požaduje licenční poplatek

Adresa www stránky s výsledkem

—