Komplexní mechanismy účinku inhibitorů „BCR signalizace“ a vzniku rezistence na tuto cílenou léčbu u chronické lymfocytární leukemie

Kód výsledku v IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F65269705%3A_____%2F19%3A00071908" target="_blank" >RIV/65269705:_____/19:00071908 - isvavai.cz</a>

Nalezeny alternativní kódy

RIV/00216224:14740/19:00112775

Výsledek na webu

<a href="https://www.prolekare.cz/casopisy/transfuze-hematologie-dnes/2019-4-18/komplexni-mechanismy-ucinku-inhibitoru-bcr-signalizace-a-vzniku-rezistence-na-tuto-cilenou-lecbu-u-chronicke-lymfocytarni-leukemie-120293" target="_blank" >https://www.prolekare.cz/casopisy/transfuze-hematologie-dnes/2019-4-18/komplexni-mechanismy-ucinku-inhibitoru-bcr-signalizace-a-vzniku-rezistence-na-tuto-cilenou-lecbu-u-chronicke-lymfocytarni-leukemie-120293</a>

DOI - Digital Object Identifier

—

Jazyk výsledku

čeština

Název v původním jazyce

Komplexní mechanismy účinku inhibitorů „BCR signalizace“ a vzniku rezistence na tuto cílenou léčbu u chronické lymfocytární leukemie

Popis výsledku v původním jazyce

Nedávné zavedení inhibitoru BTK ibrutinibu a inhibitoru PI3K idelalisibu představovalo revoluci v terapii malignit vznikajících z maturovaných B lymfocytů a u některých z nich se stalo primární léčebnou strategií. K všeobecnému překvapení však bylo zjištěno, že tyto inhibitory cílící na utlumení BCR dráhy fungují komplexnějším mechanismem, než se předpokládalo. Zároveň u pacientů léčených &quot;BCR inhibitory&quot; vznikají bodové i chromozomální aberace a změny ve fyziologii maligních B buněk, které jim poskytují rezistenci k této léčbě. Nejdéle popsanými aberacemi je mutace PLCγ obcházející BCR komplex a mutace BTK bránící kovalentní vazbě ibrutinibu, ale stále jsou popisovány další mutace zodpovědné za rezistenci. Navíc relativní rezistence k léčbě BCR inhibitory může nastat i negenetickým adaptivním mechanismem spočívajícím v aktivaci alternativních drah a &quot;kompenzaci&quot; inhibice kináz. Příkladem těchto kompenzačních mechanismů je aktivace PI3K-Akt a alternativní NFκB dráhy, či zvýšení hladiny BCL2, které dovolují přežití buněk s inhibovanou BTK. Zde se tak nabízí potenciálně účinné terapeutické kombinace BTK/PI3K inhibitorů s dalšími cílenými inhibitory pro klinické testovaní. Alternativně lze využít léčiva, která by napodobovala klinický efekt BTK/PI3K inhibice například tím, že brání adhezi či migraci maligních B buněk (inhibice chemokinové dráhy či integrinů) či blokují odpověď na podpůrné signály od T lymfocytů v mikroprostředí jako je IL4 (inhibitory STAT signalizace).

Název v anglickém jazyce

Complex mechanisms of action of „BCR signalling“ inhibitors and development of resistance to this targeted therapy in chronic lymphocytic leukaemia

Popis výsledku anglicky

The emergence of the BTK inhibitor ibrutinib and PI3K inhibitor idelalisib represented a revolution in the therapy of B cell malignancies. In some of these malignancies, they became the primary therapeutic strategy. However &quot;BCR inhibitors&quot; function by a more complex mechanism than anticipated. The evolution of point mutations, chromosomal aberrations and changes in the physiology of malignant B cells leads to resistance in some patients treated with &quot;BCR inhibitors&quot;. The most commonly described aberration is the mutation in PLCγ bypassing BCR signalosome or the mutation in BTK preventing the covalent binding of ibrutinib. However, additional mutations leading to resistance are still being described. Furthermore, relative resistance to &quot;BCR inhibitors&quot; can be caused by non-genetic adaptive mechanisms leading to activation of alternative pathways and &quot;compensation&quot; of kinase inhibition. For instance, PI3K-Akt and NFκB activation or BCL2 upregulation lead to B cell survival even after BTK inhibition. This suggests some potentially effective therapeutic combinations of BTK/PI3K inhibitors together with other targeted inhibitors for clinical trials. Alternatively, drugs mimicking the BTK/PI3K inhibition effect can be used to prevent adhesion and migration of malignant B cells (chemokine and integrin pathway inhibition) or to block the pro-proliferative signals from the microenvironment such as IL4 (STAT inhibitors).

Druh

J_SC - Článek v periodiku v databázi SCOPUS

CEP obor

—

OECD FORD obor

30205 - Hematology

Projekt

<a href="/cs/project/NV18-03-00054" target="_blank" >NV18-03-00054: ÚLOHA MICRORNA A JEJICH CÍLOVÝCH MOLEKUL V TRANSFORMACI FOLIKULÁRNÍHO LYMFOMU A AGRESIVITĚ CHRONICKÉ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKÉMIE</a><br>

Návaznosti

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)

Rok uplatnění

2019

Kód důvěrnosti údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Název periodika

Transfuze a hematologie dnes

ISSN

1213-5763

e-ISSN

—

Svazek periodika

25

Číslo periodika v rámci svazku

4

Stát vydavatele periodika

CZ - Česká republika

Počet stran výsledku

8

Strana od-do

301-308

Kód UT WoS článku

—

EID výsledku v databázi Scopus

2-s2.0-85078535527