Klonální evoluce CLL podmíněná léčbou: analýza pomocí celoexomového sekvenování

Kód výsledku v IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F65269705%3A_____%2F21%3A00075169" target="_blank" >RIV/65269705:_____/21:00075169 - isvavai.cz</a>

Výsledek na webu

<a href="https://www.prolekare.cz/casopisy/transfuze-hematologie-dnes/archiv-cisel/2021-supplementum-2" target="_blank" >https://www.prolekare.cz/casopisy/transfuze-hematologie-dnes/archiv-cisel/2021-supplementum-2</a>

DOI - Digital Object Identifier

—

Jazyk výsledku

čeština

Název v původním jazyce

Klonální evoluce CLL podmíněná léčbou: analýza pomocí celoexomového sekvenování

Popis výsledku v původním jazyce

Cíl: U mnoha pacientů trpících chronickou lymfocytární leukémií (CLL), kteří jsou léčeni chemoimunoterapií, dochází v relapsu onemocnění k nárůstu leukemických klonů nesoucích mutace v genu TP53 a k rozvoji refrakterního onemocnění. U ně kterých pacientů jsou však pozorovány malé klony nesoucí mutace TP53, které neexpandují ani po několika léčebných liniích. Naším cílem bylo stanovit profil somatických mutací a identifikovat molekulárně genetické faktory, které ovlivňují selekci klonů s TP53 mutací u pacientů s CLL. Věříme, že odhalení klonální architektury a mutačních profilů leukemických buněk může přispět k optimalizaci léčebných postupů. Metody: Pomocí celoexomového sekvenování jsme u 53 CLL pacientů vyšetřili 2-5 odběrů v různých fázích onemocnění. U pacientů byl znám klinický průběh a klonální vývoj mutací TP53. Náš soubor zahrnoval pacienty léčené pomocí chemoimunoterapie i pomocí inhibitorů buněčné signalizace. Výsledky: Kromě rekurentních mutací v CLL-asociovaných genech, jako jsou SF3B1, ATM, NOTCH1, BIRC3 nebo NFKBIE, jsme identifikovali rovněž množství unikátních mutací, které narůstaly nebo byly eliminovány v souvislosti s léčbou. Porovnali jsme, jak jejich nárůst či eliminace koreluje s klonálním vývojem mutací TP53. Mutované geny jsme pomocí výpočetních metod zařadili do příslušných molekulárních drah. Mezi aberantními dráhami jsme identifikovali takové, které jsou u CLL poškozovány mutacemi rekurentně (např. signalizační kaskáda Notch a NF-kB, odpověď na poškození DNA), ale také procesy deregulované u CLL, avšak bez dříve popsaných mutovaných komponent (např. adipogeneze či oxidativní fosforylace). Závěr: Stanovili jsme změny klonální kompozice somatických mutací u CLL v průběhu nemoci. Ně kte ré mutace se vyskytovaly souběžně, zatímco jiné se vzájemně vylučovaly. Zjistili jsme, že přítomnost tzv. &quot;driver&quot; mutací v CLL-asociovaných genech brání v raných fázích CLL expanzi klonů s mutacemi TP53. Získané výsledky umožňují lépe pochopit molekulární podstatu klonální evoluce CLL.

Název v anglickém jazyce

Treatment-driven clonal evolution of CLL: analysis by whole exome sequencing

Popis výsledku anglicky

Objective: Many patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who are treated with chemoimmunotherapy relapse disease to the growth of leukemic clones carrying mutations in the TP53 gene and to the development of refractory disease. However, in some patients, small clones carrying TP53 mutations are observed, which do not expand even after several treatment lines. Our aim was to determine the profile of somatic mutations and to identify molecular genetic factors that influence the selection of clones with the TP53 mutation in patients with CLL. We believe that the discovery of the clonal architecture and mutation profiles of leukemic cells can contribute to the optimization of treatment procedures. Methods: Using whole-cell sequencing, we examined 2-5 samples at various stages of the disease in 53 CLL patients. The clinical course and clonal development of TP53 mutations were known in patients. Our cohort included patients treated with both chemoimmunotherapy and cell signaling inhibitors.

Druh

O - Ostatní výsledky

CEP obor

—

OECD FORD obor

30204 - Oncology

Projekt

<a href="/cs/project/NU21-08-00237" target="_blank" >NU21-08-00237: Pokročilé sekvenační metody pro analýzu strukturních přestaveb nádorového genomu</a><br>

Návaznosti

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)<br>I - Institucionalni podpora na dlouhodoby koncepcni rozvoj vyzkumne organizace

Rok uplatnění

2021

Kód důvěrnosti údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů