PI3KD inhibitor idelalisib snižuje hladiny CD20 u chronické lymfocytární leukémie inhibicí IL4-STAT 6 signální dráhy

Kód výsledku v IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F65269705%3A_____%2F21%3A00075185" target="_blank" >RIV/65269705:_____/21:00075185 - isvavai.cz</a>

Výsledek na webu

<a href="https://www.prolekare.cz/casopisy/transfuze-hematologie-dnes/archiv-cisel/2021-supplementum-2" target="_blank" >https://www.prolekare.cz/casopisy/transfuze-hematologie-dnes/archiv-cisel/2021-supplementum-2</a>

DOI - Digital Object Identifier

—

Jazyk výsledku

čeština

Název v původním jazyce

PI3KD inhibitor idelalisib snižuje hladiny CD20 u chronické lymfocytární leukémie inhibicí IL4-STAT 6 signální dráhy

Popis výsledku v původním jazyce

Cíl: Kombinace ibrutinibu s rituximabem nepřináší u CLL klinický prospěch ve srovnání s ibrutinibem samotným (Burger et al. 2019) pravděpodobně proto, že ibrutinib snižuje hladiny CD20 (Pavlasova et al. 2016; Skarzynski et al. 2016). Cílem práce bylo popsat efekt idelalisibu na hladiny CD20 u CLL, neboť byl schválen v kombinaci s anti-CD20 protilátkami (Furman et al. 2014), ale jeho vliv na hladiny či funkci CD20 je neznámý. Metody a výsledky: Při léčbě idelalisibem in vivo dochází u CLL v průběhu několika týdnů k výraznému snížení hladin CD20 na buněčném povrchu a na úrovni mRNA a celkového proteinu (obr. 1A-C; n = 7, analyzováno před, 4/5 a 9 týdnů po léčbě; p &lt; 0,01). Popsali jsme, že toto snížení souvisí s interferencí idelalisibu s indukcí CD20 závislou na zde nově popsaném regulačním mechanizmu prostřednictvím IL4 produkovaného T lymfocyty (obr. 1D-E, n = 25; p &lt; 0,001). IL4 indukuje STAT6 a ten přímo reguluje transkripci CD20 u CLL buněk (obr. 1E), což bylo ověřeno utlumením STAT6 pomocí siRNA, použitím STAT6 inhibitoru (AS1517499) a chromatinovou imunoprecipitací prokazující vazbu STAT6 na CD20 promotor (obr. 1F-H; p &lt; 0,05). In vitro idelalisib (2 μM) snižuje fosforylaci STAT6 (P=0,002) po IL4 a brání indukci CD20 (obr. 1I). Idelalisib má přímý tzv. &quot;on-target&quot; efekt na IL4-STAT6 dráhu, jelikož snížení hladiny PI3K pomocí siRNA vede k poklesu aktivace STAT6 po IL4 a snížení CD20 hladin (obr. 1J). Závěr: Poprvé jsme ukázali, že léčba samotným idelalisibem u CLL vede k poklesu CD20 in vivo tím, že zasahuje do nově popsaného mechanizmu transkripční regulace CD20 prostřednictvím IL4- STAT6 dráhy (obr. 1K), což má potenciální důsledky pro kombinační léčbu s rituximabem.

Název v anglickém jazyce

PI3KD inhibitor idelalisib reduces CD20 levels in chronic lymphocytic leukemia by inhibiting the IL4-STAT 6 signaling pathway

Popis výsledku anglicky

Objective: The combination of ibrutinib with rituximab does not provide clinical benefit in CLL compared to ibrutinib alone (Burger et al. 2019), probably because ibrutinib reduces CD20 levels (Pavlasova et al. 2016; Skarzynski et al. 2016). The aim of this study was to describe the effect of idelalisib on CD20 levels in CLL, as it was approved in combination with anti-CD20 antibodies (Furman et al. 2014), but its effect on CD20 levels or function is unknown.

Druh

O - Ostatní výsledky

CEP obor

—

OECD FORD obor

30205 - Hematology

Projekt

<a href="/cs/project/NU20-03-00292" target="_blank" >NU20-03-00292: PRIORITIZACE KOMBINACÍ LÉČIV U CHRONICKÉ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKÉMIE NA ZÁKLADĚ ANALÝZY ADAPTACE BUNĚK NA IBRUTINIB A IDELALISIB IN VIVO</a><br>

Návaznosti

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)<br>I - Institucionalni podpora na dlouhodoby koncepcni rozvoj vyzkumne organizace

Rok uplatnění

2021

Kód důvěrnosti údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů