G-Quadruplex Identification in the Genome of Protozoan Parasites Points to Naphthalene Diimide Ligands as New Antiparasitic Agents
Identifikátory výsledku
Kód výsledku v IS VaVaI
<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F68081707%3A_____%2F18%3A00488390" target="_blank" >RIV/68081707:_____/18:00488390 - isvavai.cz</a>
Výsledek na webu
<a href="http://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b01672" target="_blank" >http://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b01672</a>
DOI - Digital Object Identifier
<a href="http://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b01672" target="_blank" >10.1021/acs.jmedchem.7b01672</a>
Alternativní jazyky
Jazyk výsledku
angličtina
Název v původním jazyce
G-Quadruplex Identification in the Genome of Protozoan Parasites Points to Naphthalene Diimide Ligands as New Antiparasitic Agents
Popis výsledku v původním jazyce
G-quadruplexes (G4) are DNA secondary structures that take part in the regulation of gene expression. Putative G4 forming sequences (PQS) have been reported in mammals, yeast, bacteria, and viruses. Here, we present PQS searches on the genomes of T. brucei, L. major, and P. falciparum. We found telomeric sequences and new PQS motifs. Biophysical experiments showed that EBR1, a 29 nucleotide long highly repeated PQS in T. brucei, forms a stable G4 structure. G4 ligands based on carbohydrate conjugated naphthalene diimides (carb-NDIs) that bind G4's including hTel could bind EBR1 with selectivity versus dsDNA. These ligands showed important antiparasitic activity. IC50 values were in the nanomolar range against T. brucei with high selectivity against MRC-5 human cells. Confocal microscopy confirmed these ligands localize in the nucleus and kinetoplast of T. brucei suggesting they can reach their potential G4 targets. Cytotoxicity and zebrafish toxicity studies revealed sugar conjugation reduces intrinsic toxicity of NDIs.
Název v anglickém jazyce
G-Quadruplex Identification in the Genome of Protozoan Parasites Points to Naphthalene Diimide Ligands as New Antiparasitic Agents
Popis výsledku anglicky
G-quadruplexes (G4) are DNA secondary structures that take part in the regulation of gene expression. Putative G4 forming sequences (PQS) have been reported in mammals, yeast, bacteria, and viruses. Here, we present PQS searches on the genomes of T. brucei, L. major, and P. falciparum. We found telomeric sequences and new PQS motifs. Biophysical experiments showed that EBR1, a 29 nucleotide long highly repeated PQS in T. brucei, forms a stable G4 structure. G4 ligands based on carbohydrate conjugated naphthalene diimides (carb-NDIs) that bind G4's including hTel could bind EBR1 with selectivity versus dsDNA. These ligands showed important antiparasitic activity. IC50 values were in the nanomolar range against T. brucei with high selectivity against MRC-5 human cells. Confocal microscopy confirmed these ligands localize in the nucleus and kinetoplast of T. brucei suggesting they can reach their potential G4 targets. Cytotoxicity and zebrafish toxicity studies revealed sugar conjugation reduces intrinsic toxicity of NDIs.
Klasifikace
Druh
J<sub>imp</sub> - Článek v periodiku v databázi Web of Science
CEP obor
—
OECD FORD obor
10608 - Biochemistry and molecular biology
Návaznosti výsledku
Projekt
<a href="/cs/project/EF15_003%2F0000477" target="_blank" >EF15_003/0000477: Strukturní gymnastika nukleových kyselin: od molekulárních principů přes biologické funkce k terapeutickým cílům.</a><br>
Návaznosti
I - Institucionalni podpora na dlouhodoby koncepcni rozvoj vyzkumne organizace
Ostatní
Rok uplatnění
2018
Kód důvěrnosti údajů
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Údaje specifické pro druh výsledku
Název periodika
Journal of Medicinal Chemistry
ISSN
0022-2623
e-ISSN
—
Svazek periodika
61
Číslo periodika v rámci svazku
3
Stát vydavatele periodika
US - Spojené státy americké
Počet stran výsledku
10
Strana od-do
1231-1240
Kód UT WoS článku
000425063400041
EID výsledku v databázi Scopus
—