Replication and ribosomal stress induced by targeting pyrimidine synthesis and cellular checkpoints suppress p53-deficient tumors
Identifikátory výsledku
Kód výsledku v IS VaVaI
<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F86652036%3A_____%2F20%3A00535103" target="_blank" >RIV/86652036:_____/20:00535103 - isvavai.cz</a>
Nalezeny alternativní kódy
RIV/00216208:11310/20:10442469
Výsledek na webu
<a href="https://www.nature.com/articles/s41419-020-2224-7.pdf" target="_blank" >https://www.nature.com/articles/s41419-020-2224-7.pdf</a>
DOI - Digital Object Identifier
<a href="http://dx.doi.org/10.1038/s41419-020-2224-7" target="_blank" >10.1038/s41419-020-2224-7</a>
Alternativní jazyky
Jazyk výsledku
angličtina
Název v původním jazyce
Replication and ribosomal stress induced by targeting pyrimidine synthesis and cellular checkpoints suppress p53-deficient tumors
Popis výsledku v původním jazyce
p53-mutated tumors often exhibit increased resistance to standard chemotherapy and enhanced metastatic potential. Here we demonstrate that inhibition of dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), a key enzyme of the de novo pyrimidine synthesis pathway, effectively decreases proliferation of cancer cells via induction of replication and ribosomal stress in a p53- and checkpoint kinase 1 (Chk1)-dependent manner. Mechanistically, a block in replication and ribosomal biogenesis result in p53 activation paralleled by accumulation of replication forks that activate the ataxia telangiectasia and Rad3-related kinase/Chk1 pathway, both of which lead to cell cycle arrest. Since in the absence of functional p53 the cell cycle arrest fully depends on Chk1, combined DHODH/Chk1 inhibition in p53dysfunctional cancer cells induces aberrant cell cycle re-entry and erroneous mitosis, resulting in massive cell death. Combined DHODH/Chk1 inhibition effectively suppresses p53-mutated tumors and their metastasis, and therefore presents a promising therapeutic strategy for p53-mutated cancers.
Název v anglickém jazyce
Replication and ribosomal stress induced by targeting pyrimidine synthesis and cellular checkpoints suppress p53-deficient tumors
Popis výsledku anglicky
p53-mutated tumors often exhibit increased resistance to standard chemotherapy and enhanced metastatic potential. Here we demonstrate that inhibition of dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), a key enzyme of the de novo pyrimidine synthesis pathway, effectively decreases proliferation of cancer cells via induction of replication and ribosomal stress in a p53- and checkpoint kinase 1 (Chk1)-dependent manner. Mechanistically, a block in replication and ribosomal biogenesis result in p53 activation paralleled by accumulation of replication forks that activate the ataxia telangiectasia and Rad3-related kinase/Chk1 pathway, both of which lead to cell cycle arrest. Since in the absence of functional p53 the cell cycle arrest fully depends on Chk1, combined DHODH/Chk1 inhibition in p53dysfunctional cancer cells induces aberrant cell cycle re-entry and erroneous mitosis, resulting in massive cell death. Combined DHODH/Chk1 inhibition effectively suppresses p53-mutated tumors and their metastasis, and therefore presents a promising therapeutic strategy for p53-mutated cancers.
Klasifikace
Druh
J<sub>imp</sub> - Článek v periodiku v databázi Web of Science
CEP obor
—
OECD FORD obor
10601 - Cell biology
Návaznosti výsledku
Projekt
Výsledek vznikl pri realizaci vícero projektů. Více informací v záložce Projekty.
Návaznosti
I - Institucionalni podpora na dlouhodoby koncepcni rozvoj vyzkumne organizace
Ostatní
Rok uplatnění
2020
Kód důvěrnosti údajů
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Údaje specifické pro druh výsledku
Název periodika
Cell Death & Disease
ISSN
2041-4889
e-ISSN
—
Svazek periodika
11
Číslo periodika v rámci svazku
2
Stát vydavatele periodika
GB - Spojené království Velké Británie a Severního Irska
Počet stran výsledku
16
Strana od-do
110
Kód UT WoS článku
000543781600005
EID výsledku v databázi Scopus
2-s2.0-85079080614