Intestinal organoids as an in-vitro model for predicting the response to therapies correcting molecular defects in cystic fibrosis
Project goals
The discovery of modulators that target cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) protein has opened the era of CF curative treatment. Although this therapy is termed mutation specific, strikingly a level of therapeutic response differs among patients with the identical CFTR genotype. We presume that the therapeutic response is also affected by non-CFTR genes, called disease modifying. Responsiveness of a CF patient to the modulator therapy is being investigated in vitro by using a intestinal organoids that are obtained from rectal biopsies. The proposed project aims to set organoids from the Czech CF patients who carry the most common CFTR genotype. Modifying genes that can contribute to individualised response will be selected on the grounds of changes in transcriptomic profiles which will be generated from organoids at the extremes of responses to the stimultation with CFTR modulators. Genotyping of SNPs in these genes will follow. The project output is to use organoids and modifying gene genotypes to identify suitable subjects for particular modulator therapy.
Keywords
cystická fibrózacystic fibrosisorganoidyléky modulující CFTRorganoidsCFTR modulator drugsmodifikující genymodifying genes
Public support
Provider
Ministry of Health
Programme
—
Call for proposals
SMZ0202000001
Main participants
Univerzita Karlova / 2. lékařská fakulta
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
NU20-07-00049
Alternative language
Project name in Czech
Střevní organoidy jako in-vitro model k predikci odpovědi na léčbu, která koriguje molekulární defekt způsobující cystickou fibrózu
Annotation in Czech
Objev modulátorů, které cílí na transmembránový regulátor vodivosti asociovaný s cystickou fibrózou (CFTR), otevřel etapu kauzální léčby CF. I když se tato terapie nazývá mutačně specifická, liší se míra odpovědi na léčbu i mezi těmi pacienty, kteří mají identický CFTR genotyp. Lze tak předjímat, že odpověď k léčbě ovlivňují ještě další geny nad rámec genu CFTR, tzv. geny modifikující onemocnění. Zda bude konkrétní pacient reagovat na léčbu modulátory CFTR, se zkouší in vitro predikovat na modelu intestinálních organoidů, získaných z rektálních biopsií. Navrhovaný projekt počítá s přípravou organoidů od českých pacientů s CF, kteří nesou nejčastější CFTR genotyp. Modifikující geny, které se mohou podílet na individualizované odpovědi k léčbě, vytipujeme na základě rozdílů v transkriptomových profilech, jež budou generovány z organoidů reagujících nejlépe a nejhůře na stimulaci CFTR modulátory. Dále srovnáme polymorfismy těchto genů. Výstupem projektu bude stratifikace pacientů coby vhodných kandidátů k dané léčbě na základě organoidů i znalosti genotypu modifikujících genů.
Scientific branches
Completed project evaluation
Provider evaluation
V - Vynikající výsledky projektu (s mezinárodním významem atd.)
Project results evaluation
The project provided specific insights into the use of intestinal organoids in cystic fibrosis patients to predict the effect of CFTR modulator therapy. This will allow a more personalised approach to individual patients. The study of gene expression during stimulation of cellular organoids provides a deeper insight into the not yet fully understood mechanisms of action of new types of modulators. It will be possible to predict the clinical effect of treatment to some extent before starting therapy. The results of the project are in line with the terms of reference, well founded and of international standard. In practice, the presented results will allow a more individual approach to modulation therapy according to the characteristics of specific patients. The results achieved have fully met the stated objectives. Three articles have been published in impacted journals (5.2 Journal of Cystic Fibrosis, Q1); 5.6 (Frontiers in Pharmacology, Q1); 24.9 (European Respiratory Journal, Q1).
Solution timeline
Realization period - beginning
May 1, 2020
Realization period - end
Dec 31, 2023
Project status
U - Finished project
Latest support payment
Apr 28, 2023
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP24-MZ0-NU-U
Data delivery date
Jul 3, 2024
Finance
Total approved costs
11,461 thou. CZK
Public financial support
11,461 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Recognised costs
11 461 CZK thou.
Public support
11 461 CZK thou.
0%
Provider
Ministry of Health
OECD FORD
Paediatrics
Solution period
01. 05. 2020 - 31. 12. 2023