Mechanism of somatic hypermutation targeting in the B cell genome
Project goals
Somatic hypermutation (SHM) is a key process in diversification of antibodies, and modulation of their affinity in particular. This process is initiated by cytosine deamination by the activationinduced deaminase (AID) and completed by error-prone processing of the resulting uracils. Until recently, SHM was thought to be targeted exclusively to Ig loci; however, newly emerging studies report SHM activity to occur more genome-wide, and SHM thus represents a threat to the genome integrity. We developed a novel very sensitive high-throughput retrovirus vectorbased assay (DIVAC-trap HTISA) to study the SHM targeting and generated a comprehensive map of genomic regions vulnerable and resistant to SHM. In this project, we will utilize our novel tools to study the role of (epi)genomic features and nuclear topology in the SHM targeting outside Ig loci and identify the key features. In addition, we will characterize the genomic elements responsible for SHM. Our results will provide a novel insight into the mechanism of SHM targeting and factors involved in AID-dependent carcinogenesis.
Keywords
somatic hypermutationimmunoglobulin diversificationDIVACdiversification activatorenhancerretroviral vectortargeting
Public support
Provider
Czech Science Foundation
Programme
Standard projects
Call for proposals
SGA0202200004
Main participants
Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i.
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
22-30384S
Alternative language
Project name in Czech
Mechanismus cílení somatických hypermutací v genomu B lymfocytů
Annotation in Czech
Somatické hypermutace (SHM) jsou klíčovým procesem diversifikace protilátek a zejména modulace jejich afinity. Tento proces je zahájen deaminací cytosinu za účasti aktivací indukované deaminázy (AID) a dokončen k chybám náchylným nahrazením vzniklého uracilu. Donedávna se věřilo, že proces SHM je cílen výlučně do immunoglobulinových lokusů. Nově se objevující studie ukazují, že aktivita SHM je v genomu mnohem více rozšířená a představuje tak hrozbu pro integritu genomu. Naše laboratoř vyvinula zcela novou vysoce citlivou a vysoce výkonnou metodu (DIVAC-trap HTISA) studia cílení SHM, která je založena na retrovirových vektorech a touto metodou jsme vytvořili detailní mapu oblastí citlivých a rezistentních k SHM v lidském genomu. V tomto projektu využijeme naše nově vytvořené nástroje ke studiu role (epi)genomických znaků a jaderné topologie v cílení SHM mimo Ig lokusy a identifikaci klíčových faktorů. Dále budeme charakterizovat genomické elementy zodpovědné za cílení SHM. Naše výsledky poskytnou zcela nový vhled do mechanismu SHM a faktorů ovlivňujících karcinogenezi závislou na AID.
Scientific branches
Solution timeline
Realization period - beginning
Jan 1, 2022
Realization period - end
Dec 31, 2024
Project status
—
Latest support payment
Feb 29, 2024
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP25-GA0-GA-R
Data delivery date
Mar 12, 2025
Finance
Total approved costs
7,254 thou. CZK
Public financial support
7,254 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Basic information
Recognised costs
7 254 CZK thou.
Public support
7 254 CZK thou.
100%
Provider
Czech Science Foundation
OECD FORD
Cell biology
Solution period
01. 01. 2022 - 31. 12. 2024