Germline, weakly activating JAK2 variants predisposing to myeloid malignancies: cooperation with driver leukemogenic oncogene

Provider

Ministry of Health

Programme

—

Call for proposals

SMZ0202100001

Main participants

Univerzita Palackého v Olomouci / Lékařská fakulta

Contest type

VS - Public tender

Contract ID

NU21-03-00338

Project name in Czech

Germinální, slabě aktivující JAK2 varianty predisponující k myeloidním malignitám: kooperace s dominantním onkogenem

Annotation in Czech

V posledních letech narůstají poznatky o germinálních genetických variantách predisponujících k myeloidním malignitám. Se spolupracovníky jsme v přechozích studiích identifikovali a charakterizovali germinální, slabě aktivující mutaci JAK2 R1063H, která se podílí na vzniku kongenitální myeloproliferativní neoplázie (MPN). Následná analýza JAK2 R1063H v genomu JAK2 V617F-pozitivních MPN pacientů prokázala vyšší přítomnost této varianty u MPN než v kontrolní zdravé populaci. Funkčními studiemi jsme ukázali, že JAK2 R1063H zvyšuje signalizaci JAK2 V617F prostřednictvím těsnější vazby na dimerické myeloidní cytokinové receptory. Výsledná synergická JAK2 V617F a R1063H signalizace je pak příčinou neutrofilie u MPN pacientů. S pomocí buněčného a myšího modelu a metody koimunoprecipitace jsme prokázali zvýšenou vazbu JAK2 R1063H specificky na receptor faktoru stimulujícího granulocytární kolonie (G-CSFR). Současně nás přítomnost granulocytózy u JAK2 R1063H myšího modelu navedla k hypotéze, že tato mutace je predisponujícím faktorem k rozvoji akutní myeloidní leukémie (AML). Předběžné výsledky z Hemato-onkologické kliniky FN v Olomouci ukázaly vyšší než očekávanou frekvenci JAK2 R1063H v germinálním genomu AML. Současně jsme funkčně charakterizovali další tři germinální, slabě aktivující JAK2 varianty u MPN pacientů. V tomto projektu navrhujeme 1. pokračovat v analýze primární (FN Olomouc) a validační kohorty (FN Brno) nemocných s AML pro přítomnost slabě aktivujících JAK2 germinálních variant. 2. S využitím buněčného a myšího modelu objasníme molekulární kooperaci JAK2 R1063H varianty s dominantními onkogeny AML, MLL a PML-RARA, v procesu leukemogeneze; předpokládáme, že JAK2 R1063H mutace je mediátorem ovlivňujícím progresi buněčného cyklu a přežívání v procesu buněčné transformace do AML. Vzhledem k již námi ověřené zvýšené citlivosti JAK2 R1063H k ruxolitinibu může vést vyřešení navržených cílů projektu k zefektivnění terapie nemocných s AML s JAK2 R1063H variantou.

R&D category

AP - Applied research

OECD FORD - main branch

30205 - Hematology

OECD FORD - secondary branch

10603 - Genetics and heredity (medical genetics to be 3)

OECD FORD - another secondary branch

—

CEP - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)

EB - Genetics and molecular biology<br>FD - Oncology and haematology

Provider evaluation

V - Vynikající výsledky projektu (s mezinárodním významem atd.)

Project results evaluation

The project significantly advanced understanding of the molecular pathogenesis of myeloid malignancies, particularly the role of the germline JAK2 R1063H variant. It demonstrated associations with increased mortality, thrombotic complications, MPN progression, and reduced survival, as well as cooperation with MLL-r and IDH1/2 oncogenes. The variant was identified as a risk factor for MPN and AML and as a potential therapeutic target due to increased sensitivity to inhibitors ruxolitinib and enasidenib. Findings are supported by large patient cohorts and experimental models and have clear clinical implications (screening, risk stratification, personalized therapy). Publication outputs were outstanding and exceeded expectations. The project was conducted without shortcomings and is considered successfully completed.

Realization period - beginning

May 1, 2021

Realization period - end

Dec 31, 2025

Project status

U - Finished project

Latest support payment

Mar 4, 2025

Confidentiality

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Data delivery code

CEP26-MZ0-NU-U

Data delivery date

Jul 13, 2026

Total approved costs

14,557 thou. CZK

Public financial support

14,486 thou. CZK

Other public sources

71 thou. CZK

Non public and foreign sources

0 thou. CZK