Germline, weakly activating JAK2 variants predisposing to myeloid malignancies: cooperation with driver leukemogenic oncogene
Public support
Provider
Ministry of Health
Programme
—
Call for proposals
SMZ0202100001
Main participants
Univerzita Palackého v Olomouci / Lékařská fakulta
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
NU21-03-00338
Alternative language
Project name in Czech
Germinální, slabě aktivující JAK2 varianty predisponující k myeloidním malignitám: kooperace s dominantním onkogenem
Annotation in Czech
V posledních letech narůstají poznatky o germinálních genetických variantách predisponujících k myeloidním malignitám. Se spolupracovníky jsme v přechozích studiích identifikovali a charakterizovali germinální, slabě aktivující mutaci JAK2 R1063H, která se podílí na vzniku kongenitální myeloproliferativní neoplázie (MPN). Následná analýza JAK2 R1063H v genomu JAK2 V617F-pozitivních MPN pacientů prokázala vyšší přítomnost této varianty u MPN než v kontrolní zdravé populaci. Funkčními studiemi jsme ukázali, že JAK2 R1063H zvyšuje signalizaci JAK2 V617F prostřednictvím těsnější vazby na dimerické myeloidní cytokinové receptory. Výsledná synergická JAK2 V617F a R1063H signalizace je pak příčinou neutrofilie u MPN pacientů. S pomocí buněčného a myšího modelu a metody koimunoprecipitace jsme prokázali zvýšenou vazbu JAK2 R1063H specificky na receptor faktoru stimulujícího granulocytární kolonie (G-CSFR). Současně nás přítomnost granulocytózy u JAK2 R1063H myšího modelu navedla k hypotéze, že tato mutace je predisponujícím faktorem k rozvoji akutní myeloidní leukémie (AML). Předběžné výsledky z Hemato-onkologické kliniky FN v Olomouci ukázaly vyšší než očekávanou frekvenci JAK2 R1063H v germinálním genomu AML. Současně jsme funkčně charakterizovali další tři germinální, slabě aktivující JAK2 varianty u MPN pacientů. V tomto projektu navrhujeme 1. pokračovat v analýze primární (FN Olomouc) a validační kohorty (FN Brno) nemocných s AML pro přítomnost slabě aktivujících JAK2 germinálních variant. 2. S využitím buněčného a myšího modelu objasníme molekulární kooperaci JAK2 R1063H varianty s dominantními onkogeny AML, MLL a PML-RARA, v procesu leukemogeneze; předpokládáme, že JAK2 R1063H mutace je mediátorem ovlivňujícím progresi buněčného cyklu a přežívání v procesu buněčné transformace do AML. Vzhledem k již námi ověřené zvýšené citlivosti JAK2 R1063H k ruxolitinibu může vést vyřešení navržených cílů projektu k zefektivnění terapie nemocných s AML s JAK2 R1063H variantou.
Scientific branches
R&D category
AP - Applied research
OECD FORD - main branch
30205 - Hematology
OECD FORD - secondary branch
10603 - Genetics and heredity (medical genetics to be 3)
OECD FORD - another secondary branch
—
CEP - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)
EB - Genetics and molecular biology<br>FD - Oncology and haematology
Solution timeline
Realization period - beginning
May 1, 2021
Realization period - end
Dec 31, 2024
Project status
K - Ending multi-year project
Latest support payment
Apr 28, 2023
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP24-MZ0-NU-R
Data delivery date
Feb 21, 2024
Finance
Total approved costs
14,487 thou. CZK
Public financial support
14,487 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK