Functional classification of the TP53 gene variants with distinct penetrance and its use for better management of cancer prevention in mutation carriers
Public support
Provider
Ministry of Health
Programme
—
Call for proposals
SMZ0202200001
Main participants
Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i.
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
NU22-03-00276
Alternative language
Project name in Czech
Funkční klasifikace variant genu TP53 s rozdílnou penetrancí a jejich význam pro nastavení režimu nádorové prevence u jejich nosičů
Annotation in Czech
Gen TP53 je prototypickým nádorovým supresorem, který je u solidních nádorů často mutován nebo inaktivován. Dědičné mutace v genu TP53 způsobují Li-Fraumeniho syndrom (LFS), charakterizovaný časným výskytem četných malignit včetně sarkomů měkkých tkání, karcinomů nadledvin, nádorů mozku, karcinomu prsu a lymfomů. Pro přežití pacientů s LFS nesoucích jasně patogenní varianty TP53 je nezbytná celoživotní preventivní péče. Kromě toho jsou však nyní náhodně identifikovány zárodečné varianty TP53 u pacientů s nádorovým onemocněním a jejich zdravých příbuzných indikovaných ke genetickému testování, kteří však nesplňují kritéria LFS. Přítomnost těchto, patrně hypomorfních, zárodečných variant TP53 představuje závažnou komplikaci pro nastavení preventivní péče, neboť v současné době neexistují žádné pokyny pro klinické sledování nosičů hypomorfních variant TP53. Navrhujeme proto provést detailní funkční analýzu zárodečných variant TP53 identifikovaných u českých onkologických pacientů, na kterou naváže genetická analýza charakterizující související riziko vzniku nádorového onemocnění u jejich nosičů. V rámci funkční analýzy budeme nejprve kvantifikovat schopnost jednotlivých variant TP53 stimulovat expresi p21-YFP v lidských diploidních buňkách postrádajících endogenní TP53. Dále budeme testovat transkripčně nezávislé funkce variant p53 při replikaci a opravě DNA. Za tímto účelem využijeme technologii CRISPR/Cas9 k přesné editaci endogenního lokusu TP53. Údaje získané funkčním testováním v modelových buněčných liniích budou korelovány s klinickými údaji. Očekáváme, že funkčně defektní varianty TP53 budou více zastoupeny u pacientů s nádorovým onemocněním, zatímco funkčně proficientní varianty budou rovnoměrně zastoupeny ve skupinách pacientů i kontrol. Navrhovaný výzkum poskytne podklady pro úpravu klinických doporučení pro nosiče zárodečných variant TP53, čímž se zlepší prevence vzniku nádorových onemocnění u těchto vysoce rizikových jedinců.
Scientific branches
R&D category
AP - Applied research
OECD FORD - main branch
30101 - Human genetics
OECD FORD - secondary branch
30204 - Oncology
OECD FORD - another secondary branch
10608 - Biochemistry and molecular biology
CEP - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)
CE - Biochemistry<br>EB - Genetics and molecular biology<br>FD - Oncology and haematology
Completed project evaluation
Provider evaluation
V - Vynikající výsledky projektu (s mezinárodním významem atd.)
Project results evaluation
The project was successfully completed in accordance with the approved proposal. Functional characterization of TP53 gene variants was performed and a database of carriers of pathogenic TP53 variants in the Czech population was established. The project provided new insights into p53 biology and the significance of TP53 variants. The outcomes include original publications in high-quality international journals, recommendations for diagnostic practice, and an important contribution to clinical cancer genetics. The project results improve interpretation of genetic findings and may support individualized preventive care in carriers of hereditary cancer predisposition variants.
Solution timeline
Realization period - beginning
May 1, 2022
Realization period - end
Dec 31, 2025
Project status
U - Finished project
Latest support payment
Mar 4, 2025
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP26-MZ0-NU-U
Data delivery date
Jul 13, 2026
Finance
Total approved costs
11,472 thou. CZK
Public financial support
11,472 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK