Functional classification of the TP53 gene variants with distinct penetrance and its use for better management of cancer prevention in mutation carriers
Public support
Provider
Ministry of Health
Programme
—
Call for proposals
SMZ0202200001
Main participants
Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i.
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
NU22-03-00276
Alternative language
Project name in Czech
Funkční klasifikace variant genu TP53 s rozdílnou penetrancí a jejich význam pro nastavení režimu nádorové prevence u jejich nosičů
Annotation in Czech
Gen TP53 je prototypickým nádorovým supresorem, který je u solidních nádorů často mutován nebo inaktivován. Dědičné mutace v genu TP53 způsobují Li-Fraumeniho syndrom (LFS), charakterizovaný časným výskytem četných malignit včetně sarkomů měkkých tkání, karcinomů nadledvin, nádorů mozku, karcinomu prsu a lymfomů. Pro přežití pacientů s LFS nesoucích jasně patogenní varianty TP53 je nezbytná celoživotní preventivní péče. Kromě toho jsou však nyní náhodně identifikovány zárodečné varianty TP53 u pacientů s nádorovým onemocněním a jejich zdravých příbuzných indikovaných ke genetickému testování, kteří však nesplňují kritéria LFS. Přítomnost těchto, patrně hypomorfních, zárodečných variant TP53 představuje závažnou komplikaci pro nastavení preventivní péče, neboť v současné době neexistují žádné pokyny pro klinické sledování nosičů hypomorfních variant TP53. Navrhujeme proto provést detailní funkční analýzu zárodečných variant TP53 identifikovaných u českých onkologických pacientů, na kterou naváže genetická analýza charakterizující související riziko vzniku nádorového onemocnění u jejich nosičů. V rámci funkční analýzy budeme nejprve kvantifikovat schopnost jednotlivých variant TP53 stimulovat expresi p21-YFP v lidských diploidních buňkách postrádajících endogenní TP53. Dále budeme testovat transkripčně nezávislé funkce variant p53 při replikaci a opravě DNA. Za tímto účelem využijeme technologii CRISPR/Cas9 k přesné editaci endogenního lokusu TP53. Údaje získané funkčním testováním v modelových buněčných liniích budou korelovány s klinickými údaji. Očekáváme, že funkčně defektní varianty TP53 budou více zastoupeny u pacientů s nádorovým onemocněním, zatímco funkčně proficientní varianty budou rovnoměrně zastoupeny ve skupinách pacientů i kontrol. Navrhovaný výzkum poskytne podklady pro úpravu klinických doporučení pro nosiče zárodečných variant TP53, čímž se zlepší prevence vzniku nádorových onemocnění u těchto vysoce rizikových jedinců.
Scientific branches
R&D category
AP - Applied research
OECD FORD - main branch
30101 - Human genetics
OECD FORD - secondary branch
30204 - Oncology
OECD FORD - another secondary branch
10608 - Biochemistry and molecular biology
CEP - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)
CE - Biochemistry<br>EB - Genetics and molecular biology<br>FD - Oncology and haematology
Solution timeline
Realization period - beginning
May 1, 2022
Realization period - end
Dec 31, 2025
Project status
B - Running multi-year project
Latest support payment
Apr 28, 2023
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP24-MZ0-NU-R
Data delivery date
Feb 21, 2024
Finance
Total approved costs
11,521 thou. CZK
Public financial support
11,521 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK