Variants of uncertain significance in the CHEK2 gene: their functional classification and characterization of tumors in carriers of pathogenic mutations II
Public support
Provider
Ministry of Health
Programme
—
Call for proposals
SMZ0202400001
Main participants
Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i.
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
NW24-03-00092
Alternative language
Project name in Czech
Klasifikace variant nejasného významu v genu CHEK2 a fenotypová charakterizace nádorových onemocnění u nosičů patogenních variant (II)
Annotation in Czech
Gen CHEK2 kóduje protein kinázu CHK2, která se podílí na řízení buněčné odpovědi na poškození DNA. Zárodečné patogenní varianty (PV) CHEK2 představují jedny z nejčastějších alterací vyskytujících se u pacientů testovaných na nádorovou predispozici v ČR i zahraničí. Studie u pacientek s karcinomem (ca) prsu prokázaly 2,5x zvýšené riziko vzniku onemocnění u nosiček germinálních PV CHEK2, které postihují více než 1,3 % všech nemocných s tímto onemocněním v USA a EU. Vedle PV se však u dalších >3 % pacientek vyskytují vzácné varianty nejasného významu (VUS), které komplikují interpretaci genetických analýz a jsou příčinou diagnostické nejistoty. V předchozím projektu jsme vyvinuli nové experimentální postupy, pomocí kterých jsme funkčně kategorizovali 340 ze 460 VUS nalezených především u pacientek s ca prsu v ČR i zahraničí. Na základě mezinárodní spolupráce zahrnující 73 048 pacientek s ca prsu a 88 658 kontrol jsme následně prokázali, že nosičky funkčně-defektních germinálních CHEK2 missense variant mají srovnatelné riziko vzniku ca prsu jako nosičky známých PV. V navazujícím projektu rozšíříme počet analyzovaných CHEK2 VUS o varianty nově nalezené v ČR a v zahraničí u pacientů s různými nádorovými onemocněními. Pro kategorizaci doposud obtížně vyšetřitelných VUS zavedeme inovativní vysokokapacitní funkční testy postihující další biologické charakteristiky CHK2. Předpokládáme, že uvedené přístupy umožní kategorizovat CHEK2 VUS u >95 % nosičů alterací v tomto genu a dále tyto germinální varianty klinicky klasifikovat. Tyto cíle jsou nezbytné pro hodnověrné vyčíslení doposud nejasných rizik spojených s nosičstvím germinálních PV CHEK2 genu pro vznik dalších nádorových onemocnění, které provedeme v souborech pacientů z ČR i ve spolupráci s mezinárodními konsorcii. Výsledky zlepší diagnostickou výtěžnost NGS analýz nádorové predispozice a umožní personalizovanou prevenci/péči/léčbu u nosičů/pacientů s PV CHEK2 genu.
Scientific branches
R&D category
AP - Applied research
OECD FORD - main branch
30204 - Oncology
OECD FORD - secondary branch
30101 - Human genetics
OECD FORD - another secondary branch
—
CEP - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)
EB - Genetics and molecular biology<br>FD - Oncology and haematology
Solution timeline
Realization period - beginning
May 1, 2024
Realization period - end
Dec 31, 2027
Project status
Z - Beginning multi-year project
Latest support payment
—
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP24-MZ0-NW-R
Data delivery date
Mar 25, 2024
Finance
Total approved costs
14,636 thou. CZK
Public financial support
14,636 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK