Micellar polymer-drug conjugate based on block copolymers with the physically loaded high-molecular-weight inhibitor of multidrug resistance

Result code in IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F61389013%3A_____%2F19%3A00510191" target="_blank" >RIV/61389013:_____/19:00510191 - isvavai.cz</a>

Result on the web

—

DOI - Digital Object Identifier

—

Result language

čeština

Original language name

Micelární polymerní konjugát s léčivem na bázi blokových kopolymerů s fyzikálně vázaným vysokomolekulárním inhibitorem vícečetné lékové rezistence

Original language description

Byl připraven amfifilní blokový kopolymer na bázi poly(N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid)ového kopolymeru s hydrazidem aminohexanové kyseliny a poly(propylenoxid)u (PPO), obsahující mezi hydrofilním a hydrofobním blokem nedegradovatelnou amidovou vazbu. Podél hlavního polymerního řetězce bylo na hydrofilní blok pomocí biodegradovatelné pH-senzitivní hydrazonové vazby navázáno protinádorové antibiotikum doxorubicin. Amfifilní povaha tohoto polymerního konjugátu podporuje ve vodném prostředí samouspořádávání jednotlivých řetězců polymerního konjugátu (unimerů) do nadmolekulárních micelárních struktur s větším hydrodynamickým rozměrem, což má za následek zvýšenou pasivní akumulaci těchto polymerních konjugátů v nádorové tkáni na základě tzv. EPR (enhanced permeability and retention) efektu. Po přednostní akumulaci micelárního konjugátu s léčivem v oblasti pevného nádoru inhibuje PPO jako aktivní vysokomolekulární inhibitor vícečetné lékové rezistence (MDR) zmnožený P-glykoprotein (P-gp) v nádorových buňkách. Po rozpadu micelární struktury vlivem snížení koncentrace dochází k uvolnění volného PPO fyzikálně vázaného v hydrofobním jádře micely. Tím je dosaženo nejen lepší zádrže a působení léčiv uvnitř nádorových buněk díky výrazné inhibici P-gp, ale zlepšuje se i účinnost použité chemoterapie a v neposlední řadě dochází i ke zkvalitnění života pacientů. Struktura popsaného micelárního konjugátu s léčivem nesoucího zároveň vysokomolekulární inhibitor MDR i protinádorové léčivo doxorubicin tak umožňuje cílenou dopravu i uvolnění nízkomolekulárních léčiv vlivem předem dané změny vnějších podmínek, např. změny pH prostředí. Tímto způsobem lze docílit zvýšení účinnosti léčby i u rezistentních nádorových onemocnění.

Czech name

Micelární polymerní konjugát s léčivem na bázi blokových kopolymerů s fyzikálně vázaným vysokomolekulárním inhibitorem vícečetné lékové rezistence

Czech description

Byl připraven amfifilní blokový kopolymer na bázi poly(N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid)ového kopolymeru s hydrazidem aminohexanové kyseliny a poly(propylenoxid)u (PPO), obsahující mezi hydrofilním a hydrofobním blokem nedegradovatelnou amidovou vazbu. Podél hlavního polymerního řetězce bylo na hydrofilní blok pomocí biodegradovatelné pH-senzitivní hydrazonové vazby navázáno protinádorové antibiotikum doxorubicin. Amfifilní povaha tohoto polymerního konjugátu podporuje ve vodném prostředí samouspořádávání jednotlivých řetězců polymerního konjugátu (unimerů) do nadmolekulárních micelárních struktur s větším hydrodynamickým rozměrem, což má za následek zvýšenou pasivní akumulaci těchto polymerních konjugátů v nádorové tkáni na základě tzv. EPR (enhanced permeability and retention) efektu. Po přednostní akumulaci micelárního konjugátu s léčivem v oblasti pevného nádoru inhibuje PPO jako aktivní vysokomolekulární inhibitor vícečetné lékové rezistence (MDR) zmnožený P-glykoprotein (P-gp) v nádorových buňkách. Po rozpadu micelární struktury vlivem snížení koncentrace dochází k uvolnění volného PPO fyzikálně vázaného v hydrofobním jádře micely. Tím je dosaženo nejen lepší zádrže a působení léčiv uvnitř nádorových buněk díky výrazné inhibici P-gp, ale zlepšuje se i účinnost použité chemoterapie a v neposlední řadě dochází i ke zkvalitnění života pacientů. Struktura popsaného micelárního konjugátu s léčivem nesoucího zároveň vysokomolekulární inhibitor MDR i protinádorové léčivo doxorubicin tak umožňuje cílenou dopravu i uvolnění nízkomolekulárních léčiv vlivem předem dané změny vnějších podmínek, např. změny pH prostředí. Tímto způsobem lze docílit zvýšení účinnosti léčby i u rezistentních nádorových onemocnění.

Type

G_funk - Functional sample

CEP classification

—

OECD FORD branch

10404 - Polymer science

Project

<a href="/en/project/NV16-28600A" target="_blank" >NV16-28600A: Targeted therapy of chemoresistant tumors with micellar drug carrier operating via three synergic mechanisms</a><br>

Continuities

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)

Publication year

2019

Confidentiality

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Internal product ID

AB-2019-27

Numerical identification

AB-2019-27

Technical parameters

Polymerní konjugát se skládá z hydrofobního poly(propylenoxid)u (PPO) a hydrofilního kopolymeru na bázi N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid)u, na který je pH-senzitivní hydrazonovou vazbou navázáno léčivo doxorubicin (6,3 hm.%). Samouspořádání těchto amfifilních kopolymerů ve vodném prostředí do micel vede k nárůstu hydrodynamické velikosti tohoto dopravního systému a umožňuje tak cílenou dopravu polymerního nosiče do pevných nádorů. Fyzikální vazba volného PPO uvnitř hydrofobního jádra micel (12 hm.%) zvyšuje inhibici zmnoženého P-glykoproteinu v nádorových buňkách, jedné z příčin vzniku MDR. Po rozpadu micely na unimery v nádorovém prostředí v důsledku poklesu koncentrace konjugátu pod kritickou micelární koncentraci se uvolněný PPO stává vysoce účinným inhibitorem MDR. V důsledku změny pH dochází uvnitř nádorových buněk i k uvolnění léčiva z nosiče a v kombinaci s uvolněným PPO je poté docíleno účinnější léčby rezistentních nádorových onemocnění. Osoba pro jednání: Tomáš Etrych, Oddělení biolékařských polymerů

Economical parameters

Protinádorová terapie založená na nízkomolekulárních léčivech vede u pacientů často k závažnému poškození organismu, způsobujícímu další ekonomické výdaje. Nezřídka dochází po primární léčbě ke vzniku vícečetné lékové rezistence (MDR), kdy se rapidně snižují účinky dosavadní léčby. Jednou z možností překonání MDR je využití polymerních systémů pro řízenou dopravu a uvolňování léčiv. Vazbou léčiva na vysokomolekulární látky lze zejména v případě pevných nádorů docílit jejich přednostní akumulace v místě požadovaného účinku, a tak omezit vedlejší účinky léčby i částečně překonat MDR. Významného zlepšení terapeutického efektu protirakovinného léčiva lze dosáhnout zachycením polymerního inhibitoru MDR přímo ve struktuře micelárního kopolymeru a jeho dopravou spolu s léčivem na místo určení. Nesporným benefitem tohoto polymerního systému je zlepšení kvality života pacientů a zvýšení terapeutického účinku použitých léčiv, což má z ekonomického hlediska za důsledek ušetření finančních prostředků.

Application category by cost

—

Owner IČO

61389013

Owner name

Ústav makromolekulární chemie AV ČR, v. v. i.

Owner country

CZ - CZECH REPUBLIC

Usage type

A - K využití výsledku jiným subjektem je vždy nutné nabytí licence

Licence fee requirement

A - Poskytovatel licence na výsledek požaduje licenční poplatek

Web page

—