Clinical impact and evolution of minor TP53-mutant clones in the context of different therapeutic regimens in CLL

Result code in IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F65269705%3A_____%2F21%3A00075167" target="_blank" >RIV/65269705:_____/21:00075167 - isvavai.cz</a>

Result on the web

<a href="https://www.prolekare.cz/casopisy/transfuze-hematologie-dnes/archiv-cisel/2021-supplementum-2" target="_blank" >https://www.prolekare.cz/casopisy/transfuze-hematologie-dnes/archiv-cisel/2021-supplementum-2</a>

DOI - Digital Object Identifier

—

Result language

čeština

Original language name

Klinický dopad a evoluce minoritních TP53-mutovaných klonů v kontextu různých terapeutických režimů u CLL

Original language description

Cíle: Pacienti s CLL nesoucí defekty genu TP53 jsou rezistentní na chemo-imunoterapii a jsou proto indikováni pro cílenou léčbu inhibitory dráhy BcR nebo bcl2 proteinu. Platná doporučení vychází z výsledků získaných Sangerovým sekvenováním, sekvenování nové generace (NGS) však dokáže detekovat mutace s daleko vyšší citlivostí. Význam malých TP53-mutovaných klonů je diskutován. V naší práci jsme studovali jsme klinický význam klonů nesoucích TP53 mutace pod hranicí citlivosti Sangerova sekvenování a popsali jsme scénáře jejich klonální evoluce v závislosti na terapii. Metody: Status TP53 genu byl vyšetřen NGS s citlivostí 0,1 % variantních alel (VAF) u 511 pacientů před první linií léčby chemo-/imunoterapií a 159 relabovaných pacientů vstupujících do terapie inhibitory. Výsledky: Před 1. linií terapie byly TP53 mutace &lt; 10 % VAF nalezeny u 16 % pacientů. Přítomnost těchto mutací neovlivňovala čas do relapsu, ale vedla ke zkrácení celkového přežití. U pacientů léčených inhibitory v pozdějších fázích onemocnění docházelo k významnému prodloužení přežití bez ohledu na mutační status TP53. Analýza klonálního vývoje u pacientů s malými TP53-mutovanými klony ukázala, že nejvýznamnějším faktorem ovlivňujícím rychlost expanze je léčba FCR jak v první, tak ve druhé linii (násobek změny VAF: 14,8x a 11,8x), což bylo v kontrastu s léčbou méně intenzivními terapeutickými režimy (1,6x) a u neléčených pacientů (0,8x). V kohortě relabovaných pacientů neslo malé TP53-mutované klony 33 % pacientů a po terapii inhibitory nedocházelo k jejich klonální expanzi (násobek změny VAF 1x). V této skupině pacientů byly zaznamenány pouze ojedinělé případy klonálních změn TP53-mutovaných buněk a tyto byly spojeny se vznikem mutací v jiných genech asociovaných s rezistencí na cílenou terapii. Závěr: Naše data podporují návrh, že všichni pacienti s CLL s mutacemi TP53 by měli být léčeni inhibitory bez ohledu na velikost mutace, aby se předcházelo nežádoucí klonální expanzi agresivních klonů.

Czech name

Klinický dopad a evoluce minoritních TP53-mutovaných klonů v kontextu různých terapeutických režimů u CLL

Czech description

Cíle: Pacienti s CLL nesoucí defekty genu TP53 jsou rezistentní na chemo-imunoterapii a jsou proto indikováni pro cílenou léčbu inhibitory dráhy BcR nebo bcl2 proteinu. Platná doporučení vychází z výsledků získaných Sangerovým sekvenováním, sekvenování nové generace (NGS) však dokáže detekovat mutace s daleko vyšší citlivostí. Význam malých TP53-mutovaných klonů je diskutován. V naší práci jsme studovali jsme klinický význam klonů nesoucích TP53 mutace pod hranicí citlivosti Sangerova sekvenování a popsali jsme scénáře jejich klonální evoluce v závislosti na terapii. Metody: Status TP53 genu byl vyšetřen NGS s citlivostí 0,1 % variantních alel (VAF) u 511 pacientů před první linií léčby chemo-/imunoterapií a 159 relabovaných pacientů vstupujících do terapie inhibitory. Výsledky: Před 1. linií terapie byly TP53 mutace &lt; 10 % VAF nalezeny u 16 % pacientů. Přítomnost těchto mutací neovlivňovala čas do relapsu, ale vedla ke zkrácení celkového přežití. U pacientů léčených inhibitory v pozdějších fázích onemocnění docházelo k významnému prodloužení přežití bez ohledu na mutační status TP53. Analýza klonálního vývoje u pacientů s malými TP53-mutovanými klony ukázala, že nejvýznamnějším faktorem ovlivňujícím rychlost expanze je léčba FCR jak v první, tak ve druhé linii (násobek změny VAF: 14,8x a 11,8x), což bylo v kontrastu s léčbou méně intenzivními terapeutickými režimy (1,6x) a u neléčených pacientů (0,8x). V kohortě relabovaných pacientů neslo malé TP53-mutované klony 33 % pacientů a po terapii inhibitory nedocházelo k jejich klonální expanzi (násobek změny VAF 1x). V této skupině pacientů byly zaznamenány pouze ojedinělé případy klonálních změn TP53-mutovaných buněk a tyto byly spojeny se vznikem mutací v jiných genech asociovaných s rezistencí na cílenou terapii. Závěr: Naše data podporují návrh, že všichni pacienti s CLL s mutacemi TP53 by měli být léčeni inhibitory bez ohledu na velikost mutace, aby se předcházelo nežádoucí klonální expanzi agresivních klonů.

Type

O - Miscellaneous

CEP classification

—

OECD FORD branch

30205 - Hematology

Project

Result was created during the realization of more than one project. More information in the Projects tab.

Continuities

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)

Publication year

2021

Confidentiality

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů