Studium mechanizmů regulace biotransformačního enzymu CYP3A4 prostřednictvím posttranslačních modifikací nukleárních receptorů-význam pro terapii
Cíle projektu
Enzym CYP3A4 je nejdůležitějším biotransformačním enzymem účastnícím se metabolismu více než 50% léčiv. Nukleární receptory Pregnanový X (PXR) a konstitutivní androstanový receptor (CAR) jsou nejdůležitější transkripční faktory podílející se na konstitutivní i inducibilní expresi enzymu CYP3A4. Řada funkčních posttranslačních modifikací těchto receptorů byla popsána in vitro.Cílem tohoto projektu je studovat, zdali posttranslační modifikace (především fosforylace a ubikvitinace) těchto receptorů zprostředkované signálními kaskádami nebo vybranými léčivy můžou ovlivnit expresi CYP3A4 v játrech s konsekvencemi na celkovou biotransformační schopnost pacienta. Zaměříme se především na léčiva, která ovlivňují některé signalizační kaskády v hepatocytech jako jsou statiny, metformin a inhibitory proteasomu.Projekt by měl přinést nové poznatky o mechanizmech regulace CYP3A4 prostřednictvím postranslačních modifikací nukleárních receptorů s klinickými implikacemi pro personalizovanou farmakoterapii.
Klíčová slova
CYP3A4nuclearreceptorsgeneregulationposttranslationmodification
Veřejná podpora
Poskytovatel
Grantová agentura České republiky
Program
Standardní projekty
Veřejná soutěž
Standardní projekty 15 (SGA02012GA-ST)
Hlavní účastníci
Univerzita Karlova / Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Univerzita Palackého v Olomouci / Přírodovědecká fakultaDruh soutěže
VS - Veřejná soutěž
Číslo smlouvy
P303-12-0472
Alternativní jazyk
Název projektu anglicky
Novel mechanisms of CYP3A4 enzyme regulation based on posttranslational modification of nuclear receptors - implications for pharmacotherapy
Anotace anglicky
CYP3A4 enzyme is the most important enzyme of drug/xenobiotic biotransformation, which metabolizes almost 50% of commonly used drugs. Nuclear receptors (NRs) such as Pregnane X receptor (PXR) and constitutive androstane receptor (CAR) are the most important ligand/xenobiotic-activated nuclear receptors responsible for both basal and inducible CYP3A4 expression. However, only little is known about functional consequences of posttranslational modifications of the NRs in hepatic CYP3A4 regulation. The aim of the project is to comprehensively describe the NRs phosphorylation patterns, examine the effects of selected kinase signaling pathways (such as Ras/Raf/ERK and AMPK) and proteasome-ubiquitin pathway on posttranslational status and activity of PXR and CAR in the hepatic regulation of CYP3A4 gene expression. The project could describe novel mechanistic aspects of CYP3A4 regulation in human hepatocytes through ERK, AMPK and proteasome signaling and have important clinical implication for personalized pharmacotherapy.
Vědní obory
Kategorie VaV
ZV - Základní výzkum
CEP - hlavní obor
FR - Farmakologie a lékárnická chemie
CEP - vedlejší obor
—
CEP - další vedlejší obor
—
OECD FORD - odpovídající obory
(dle převodníku)30104 - Pharmacology and pharmacy
Hodnocení dokončeného projektu
Hodnocení poskytovatelem
U - Uspěl podle zadání (s publikovanými či patentovanými výsledky atd.)
Zhodnocení výsledků projektu
Projekt přinesl významné výsledky týkající se komplexní regulace metabolizmu xenobiotik a léčiv. Výsledky také potvrzují, že regulace cytochromu P450 prostřednictvím PXR receptoru probíhá v koordinaci s buněčnou signalizací.
Termíny řešení
Zahájení řešení
1. 1. 2012
Ukončení řešení
31. 12. 2016
Poslední stav řešení
U - Ukončený projekt
Poslední uvolnění podpory
4. 5. 2016
Dodání dat do CEP
Důvěrnost údajů
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Systémové označení dodávky dat
CEP17-GA0-GA-U/03:1
Datum dodání záznamu
28. 6. 2017
Finance
Celkové uznané náklady
7 548 tis. Kč
Výše podpory ze státního rozpočtu
7 548 tis. Kč
Ostatní veřejné zdroje financování
0 tis. Kč
Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.
0 tis. Kč
Základní informace
Uznané náklady
7 548 tis. Kč
Statní podpora
7 548 tis. Kč
100%
Poskytovatel
Grantová agentura České republiky
CEP
FR - Farmakologie a lékárnická chemie
Doba řešení
01. 01. 2012 - 31. 12. 2016