Vývoj a testování antisense modulující aktivitu Jagged1 pro léčbu dětské cholestázy

Poskytovatel

Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy

Program

INTER-EXCELLENCE II

Veřejná soutěž

SMSM2024LU003

Hlavní účastníci

Univerzita Karlova / Přírodovědecká fakulta

Druh soutěže

VS - Veřejná soutěž

Číslo smlouvy

-

Název projektu anglicky

Antisense therapy tuning Jagged1 activity for treating pediatric cholestasis

Anotace anglicky

Biliary atresia (BA) and Alagille (ALGS) syndrome are the two most common pediatric cholangiopathies typically resulting in liver transplantation, with no curative treatment available. Loss-of-function mutations in the Notch ligand Jagged1 (Jag1) have been associated with ~ 94% of Alagille syndrome cases, but intriguingly, other Jag1 mutations were found in patients with BA. We have developed two new mouse models with Jag1 missense mutations from patients with ALGS and BA. The mutant mice manifest opposite phenotypes on liver vasculature and bile duct formation and serve as a unique platform for testing new therapeutical approaches that modulate Jag1 activity in liver disease. Here we propose to develop new therapeutic strategies for BA and ALGS based on antisense oligonucleotide (ASO), a cutting-edge and highly versatile strategy for targeted downregulation or stabilization of mRNA levels of specific genes. We will combine quantitative in vitro and in vivo assays to elucidate the effect of ASO-mediated stabilization or downregulation of Jag1 on liver pathology (Fig. 1). Using cell lines, we will screen for human and mouse bi-specific ASOs with stabilizing or destabilizing effects on Jag1, with capacity to modulate Notch signaling and test their effects on liver function in the Jag1-ALGS, and Jag1-BA mouse disease models. In sum, we aim to deliver an experimental proof of concept for therapeutical ASO-mediated modulation of Jag1 activity in pediatric liver disease.

Kategorie VaV

VV - Experimentální vývoj

OECD FORD - hlavní obor

10601 - Cell biology

OECD FORD - vedlejší obor

30402 - Technologies involving the manipulation of cells, tissues, organs or the whole organism (assisted reproduction)

OECD FORD - další vedlejší obor

—

CEP - odpovídající obory <br>(dle <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">převodníku</a>)

EA - Morfologické obory a cytologie<br>EI - Biotechnologie a bionika

Zahájení řešení

1. 8. 2024

Ukončení řešení

31. 7. 2027

Poslední stav řešení

B - Běžící víceletý projekt

Poslední uvolnění podpory

19. 2. 2025

Důvěrnost údajů

C - Předmět řešení projektu podléhá obchodnímu tajemství (§ 504 Občanského zákoníku), ale název projektu, cíle projektu a u ukončeného nebo zastaveného projektu zhodnocení výsledku řešení projektu (údaje P03, P04, P15, P19, P29, PN8) dodané do CEP, jsou upraveny tak, aby byly zveřejnitelné.

Systémové označení dodávky dat

CEP25-MSM-LU-R

Datum dodání záznamu

5. 3. 2025

Celkové uznané náklady

2 500 tis. Kč

Výše podpory ze státního rozpočtu

2 500 tis. Kč

Ostatní veřejné zdroje financování

0 tis. Kč

Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.

0 tis. Kč