Unikátní izoformově-selektivní inhibitory topoizomerázy II jako nástroj k účinné a bezpečné protinádorové terapii

Poskytovatel

Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy

Program

INTER-EXCELLENCE II

Veřejná soutěž

SMSM2023LU001

Hlavní účastníci

Univerzita Karlova / Farmaceutická fakulta v Hradci Králové

Druh soutěže

VS - Veřejná soutěž

Číslo smlouvy

MSMT – MSMT-1445/2024-31

Název projektu anglicky

Unique isoform-selective topoisomerase II inhibitors as a tool for effective and safe anticancer therapy

Anotace anglicky

The only effective and currently used cardioprotective drug against anthracycline cardiotoxicity is the catalytic topoisomerase II (TOP2) inhibitor dexrazoxane, but its use is very limited due to concerns about interaction with TOP2 alpha (TOP2A), resulting adverse effects and potential interference with the antitumor effect of anthracyclines. The project investigators have succeeded in obtaining a unique selective catalytic inhibitor of TOP2 beta (TOP2B) that very effectively protects the myocardium in vivo against chronic anthracycline cardiotoxicity. In collaboration with a US partner, the molecular basis of the unique selectivity of the effect have been uncovered, as the compound interacts with a previously undescribed TOP2 binding site that exhibits structural differences between isoforms of the enzyme. Detailed knowledge of the new TOP2 binding site will allow, in collaboration with a US partner, to effectively use in silico methods and to optimize the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of this compound to increase the chances of its practical use in medicine ("hit to lead" research). At the same time, the possibility of developing structurally different isoform-selective TOP2 inhibitors will be explored. For the most promising compounds with optimal in vitro characteristics, a comprehensive in vivo study including pharmacokinetic/dynamic and toxicity studies using established methods will be undertaken. Attention will also be paid to the study of TOP2A-selective inhibitors, for which the effect on cancer cells and possible modulation of the effect of other anticancer drugs will be experimentally studied. Using targeted mutations of key parts of the binding site, the importance of individual structural domains of TOP2 in both isoforms for pharmacological modulation of the enzyme activity will be investigated. The combination of the above findings will further serve as a tool to analyze the molecular mechanisms of anthracycline cardiotoxicity.

Kategorie VaV

ZV - Základní výzkum

OECD FORD - hlavní obor

10401 - Organic chemistry

OECD FORD - vedlejší obor

10406 - Analytical chemistry

OECD FORD - další vedlejší obor

—

CEP - odpovídající obory <br>(dle <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">převodníku</a>)

CB - Analytická chemie, separace<br>CC - Organická chemie

Zahájení řešení

1. 3. 2024

Ukončení řešení

31. 12. 2027

Poslední stav řešení

Z - Začínající víceletý projekt

Poslední uvolnění podpory

—

Důvěrnost údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Systémové označení dodávky dat

CEP24-MSM-LU-R

Datum dodání záznamu

8. 2. 2024

Celkové uznané náklady

11 512 tis. Kč

Výše podpory ze státního rozpočtu

11 512 tis. Kč

Ostatní veřejné zdroje financování

0 tis. Kč

Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.

0 tis. Kč