Funkční hodnocení genetických variant u případů klinicky „skutečné“ idiopatické fibrilace komor: in vitro a in silico modelování s cílem odhalit arytmogenní mechanismus

Poskytovatel

Ministerstvo zdravotnictví

Program

Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2020 - 2026

Veřejná soutěž

SMZ0202200001

Hlavní účastníci

Fakultní nemocnice Brno

Druh soutěže

VS - Veřejná soutěž

Číslo smlouvy

NU22-02-00348

Název projektu anglicky

Functional assessment of genetic variants in clinically “true” cases of idiopathic ventricular fibrillation: in vitro and in silico modelling to reveal the arrhythmogenic mechanism

Anotace anglicky

Genetic predisposition for the sudden cardiac death (SCD), a common cause of death in patients with cardiovascular diseases, has been proved by population studies. The hypothesis “common disease – rare variant” is considered in the pathogenesis of SCD. Cases of “true” idiopathic VF can serve as a useful model. Our pilot study in patients with the “true” idiopathic VF (both structural heart disease and familial electric cardiac diseases excluded) has revealed several variants in genes related to the familial electric cardiac diseases, namely in KCNH2 and RYR2. Pathogenicity of these variants cannot be confirmed without functional study. A group of 60 patients with the idiopathic VF will be clinically re-evaluated within this project. In cases of the “true” idiopathic VF, mutational analysis of arrhythmia related genes will be performed using massive parallel sequencing. We will focus especially on the major genes for familial electric cardiac diseases (KCNQ1, KCNH2, SCN5A, RYR2). The functional analysis will be performed in 3 particular variants identified in our pilot study: 2 variants in the KCNH2 gene (S1021Qfs*98 and A228V) and a variant in the RYR2 gene (Y4734C). None of them has been functionally tested so far. One more variant will be selected later from those identified in future patients. The dysfunction will be characterized using measurements of ionic currents by the whole cell patch clamp technique, calcium imaging and/or confocal microscopy on human ionic channels expressed on a cell line and on cardiomyocytes differentiated from human induced pluripotent stem cells. Beside the in vitro functional analysis, in silico mathematical modelling will be employed, using a previously published human ventricular cell model. The main goal of the project will be to consider pathogenicity of the identified selected variants, to reveal the underlying arrhythmogenic mechanism and potential provoking factors which may induce VF in the otherwise asymptomatic carriers.

Kategorie VaV

AP - Aplikovaný výzkum

OECD FORD - hlavní obor

30201 - Cardiac and Cardiovascular systems

OECD FORD - vedlejší obor

—

OECD FORD - další vedlejší obor

—

CEP - odpovídající obory <br>(dle <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">převodníku</a>)

FA - Kardiovaskulární nemoci včetně kardiochirurgie

Zahájení řešení

1. 5. 2022

Ukončení řešení

31. 12. 2025

Poslední stav řešení

B - Běžící víceletý projekt

Poslední uvolnění podpory

28. 4. 2023

Důvěrnost údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Systémové označení dodávky dat

CEP24-MZ0-NU-R

Datum dodání záznamu

21. 2. 2024

Celkové uznané náklady

14 866 tis. Kč

Výše podpory ze státního rozpočtu

14 866 tis. Kč

Ostatní veřejné zdroje financování

0 tis. Kč

Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.

0 tis. Kč