Nízkomolekulární inhibitory přechodné mitochondriální propustnosti pro léčbu reperfúzního poškození myokardu

Poskytovatel
Ministerstvo zdravotnictví
Program
Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2020 - 2026
Veřejná soutěž
SMZ0202200001
Hlavní účastníci
Univerzita Hradec Králové / Přírodovědecká fakulta
Druh soutěže
VS - Veřejná soutěž
Číslo smlouvy
NU22J-02-00006

Název projektu anglicky
Small-molecule inhibitors of mitochondrial permeability transition for treatment of myocardial ischemia-reperfusion injury
Anotace anglicky
Timely restoration of coronary blood flow is currently the most effective therapy against acute myocardial infarction. Recent heart failure pandemic, however, suggests that it is insufficient to just recanalize occluded arteries immediately after the onset of myocardial infarction. Restoration of blood flow to ischemic myocardium induces inflammation and oxidative damage, which ultimately leads to cell death and an enlargement of infarct area. This pathological phenomenon is known as ischemia-reperfusion injury. Ischemia-reperfusion injury is caused by opening of mitochondrial permeability transition pore. This process can be suppressed by targeting mitochondrial enzyme cyclophilin D (CypD). In preclinical studies, the administration of CypD inhibitor was shown to protect heart muscle after myocardial infarction. However, currently known inhibitors failed to deliver expected outcomes in clinical trials, mostly due to their sub-optimal pharmacokinetics. Aim of this project is to develop novel CypD inhibitors with optimized physical-chemical properties, and thus improved pharmacokinetics, as clinical candidates for treatment of myocardial infarction.

Kategorie VaV
AP - Aplikovaný výzkum
OECD FORD - hlavní obor
30201 - Cardiac and Cardiovascular systems
OECD FORD - vedlejší obor
30107 - Medicinal chemistry
OECD FORD - další vedlejší obor
—
CEP - odpovídající obory <br>(dle <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">převodníku</a>)
FA - Kardiovaskulární nemoci včetně kardiochirurgie<br>FP - Ostatní lékařské obory

Hodnocení poskytovatelem
V - Vynikající výsledky projektu (s mezinárodním významem atd.)
Zhodnocení výsledků projektu
Kvalitní projekt který splnil původní záměr. Po syntéze CypD inhibitorů, jejich charakterizaci a testování na izolovaných enzymech následovalo pokročilejší testování na izolovaných mitochondriích in vivo experimenty pro určení farmakokinetických parametrů neslibnějších inhibitorů. Cílem projektu bylo najít nové inhibitory CypD/mPTP s vylepšenými farmakokinetickými vlastnostmi (prostup do buněk myokardu). Tento cíl dle in vitro dat nejlépe splnila molekula K3415 ze skupiny N-4-aminobenzyl-N’-(2-(2-fenylpyrrolidin)-2-oxoethyl)močovin. V průběhu řešení projektu se však ukázalo, že tento typ inhibitorů nemá dostatečnou selektivitu pro CypD v porovnání s dalšími cyklofiliny, což je v rozporu s některými dříve publikovanými výsledky jiných vědeckých týmů. Výsledky umožnily publikaci 3 původních prací (2x Q1, 1xQ2) a 2 přehledových prací (2x D1).

Důvěrnost údajů
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Systémové označení dodávky dat
CEP26-MZ0-NU-U
Datum dodání záznamu
13. 7. 2026

Podobné projekty(10)