Rezistence na léčbu monoklonálními protilátkami u B-CLL a B-lymfomů: příčiny vzniku a potenciální intervenční strategie

Poskytovatel
Ministerstvo zdravotnictví
Program
Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2015 - 2023
Veřejná soutěž
Zdravotnický AV 1 (SMZ0201501)
Hlavní účastníci
Masarykova univerzita / Středoevropský technologický institut
Druh soutěže
VS - Veřejná soutěž
Číslo smlouvy
15-33561A

Název projektu anglicky
Resistance to monoclonal antibody therapy at B-CLL and B-lymphomas: its foundations and potential intervention strategies
Anotace anglicky
Monoclonal antibody (mAb) therapy often encounters resistance due to downmodulation of the target antigens. The exact underlying mechanisms remain unknown as well as the efficacy of newly developed mAbs. We propose to investigate the impact of several clinically advanced mAbs on the expression level of their target antigen and determine functional consequences of lower target expression on the potency of mAbs in cell killing. We will characterize cellular mechanisms regulating the surface expression of antigens that are downregulated in response to any of the mAbs. We shall investigate how are these antigens degraded and explore changes on the transcriptional and translational level, changes in promoter activity and epigenetic alterations. Finally, we will perform rescue screen with inhibitors of epigenetic modifying enzymes and a whole genome loss-of-function screen using novel state-of-the-art technique. This will identify proteins involved in the regulation of surface expression and suggest intervention strategies that may lead to upregulation of the antigens on the cell surface.

Kategorie VaV
AP - Aplikovaný výzkum
CEP - hlavní obor
FD - Onkologie a hematologie
CEP - vedlejší obor
—
CEP - další vedlejší obor
—
OECD FORD - odpovídající obory <br>(dle <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">převodníku</a>)
30204 - Oncology<br>30205 - Hematology

Hodnocení poskytovatelem
U - Uspěl podle zadání (s publikovanými či patentovanými výsledky atd.)
Zhodnocení výsledků projektu
Cíle stanovené v návrhu projektu byly splněné. Projekt zahrnuje několik částí, které na sebe logicky navazují. Nejprve se zabývá mechanismy poklesu exprese antigenu CD20 na B-lymfoidních malignitách. V další fázibyly vytvořeny CD20 rezistentní buňky, na kterých byly studovány molekulární mechanismy regulující expresi znaku CD20 a identifikovány diferenciálně exprimované geny a epigenetické modifikace. Podařilo se vytvořit unikátní model CD20 knockout buněk, který byl následně využit ke studiu biologické funkce CD20 proteinu. Screeningem epigenetických inhibitorů byly identifikovány Aurora kinázy jako stěžejní enzymy regulující expresi CD20. Tyto výsledky následně umožnily identifikovat potenciální cíle pro intervenci ve smyslu navýšení exprese antigenu CD20. Výstupy rámcově odpovídají projektu, část jich ještě není uplatněná, ale reálně existují a probíhá jejich recenzní řízení.

Důvěrnost údajů
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Systémové označení dodávky dat
CEP19-MZ0-NV-U/02:1
Datum dodání záznamu
16. 9. 2019

Podobné projekty(10)