Senescence neuronů v FCD na podkladě hyperaktivní mTOR signální dráhy – od buněčných mechanizmů až po cílenou léčbu

Poskytovatel

Ministerstvo zdravotnictví

Program

Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2024-2030

Veřejná soutěž

SMZ0202400001

Hlavní účastníci

Univerzita Karlova / 2. lékařská fakulta

Druh soutěže

VS - Veřejná soutěž

Číslo smlouvy

NW24-04-00041

Název projektu anglicky

Senescence of neurons in mutated mTOR-related focal cortical dysplasia - from the cell mechanisms to targeted treatment

Anotace anglicky

Epilepsy is a brain disease characterized by a chronic disposition of the brain to generate seizures. Despite a huge number of studies and a whole range of new drugs introduced into clinical practice, treatment is mostly symptomatic and up to 30% of patients do not respond satisfactorily to pharmacological treatment. Drug-resistant epilepsy due to malformation of cortical development (MCD) is common in children. A specific subtype of the MCD spectrum is cortical dysplasia of the second type (FCD2), where one of the characteristic features is the occurrence of so-called dysmorphic neurons. These cells carry a somatic mutation in the mTOR signaling pathway that leads to hyperactivation of its main effector, the mTOR1 complex. Although these cells are typically very few even in the dysplastic lesion itself (estimated at 3-5%), preclinical data show that, at least in the early stages of the disease, they are a necessary and at the same time the sufficient condition for the development of epilepsy and generation of epileptic seizures due to FCD type 2. Other studies and a lot of our preliminary data show that dysmorphic neurons have accumulated DNA breaks in the nucleus, are immunohistochemically positive for interleukin-1 and for activated caspase-3. This is typical for so-called senescent cells. These are characterized by halted division (insignificant in neurons), a rich pathophysiological secretome and blocked apoptosis. The apoptotic pathway can be opposed by the BCL-2 family of proteins. This system of checks and balances is investigated in tumor cells, where a significant fraction of the cells also have senescent character. These mechanisms have not been studied in terminally differentiated cells such as neurons. Accumulating evidence that dysmorphic cells are senescent makes them ideal targets for so-called senolytics, often inhibitors of the BCL-2 protein family. This option theoretically opens up a new therapeutic direction in the treatment of FCD2.

Kategorie VaV

AP - Aplikovaný výzkum

OECD FORD - hlavní obor

30103 - Neurosciences (including psychophysiology)

OECD FORD - vedlejší obor

30403 - Technologies involving identifying the functioning of DNA, proteins and enzymes and how they influence the onset of disease and maintenance of well-being (gene-based diagnostics and therapeutic interventions [pharmacogenomics, gene-based therapeutics])

OECD FORD - další vedlejší obor

—

CEP - odpovídající obory <br>(dle <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">převodníku</a>)

EI - Biotechnologie a bionika<br>FH - Neurologie, neurochirurgie, neurovědy

Zahájení řešení

1. 5. 2024

Ukončení řešení

31. 12. 2027

Poslední stav řešení

Z - Začínající víceletý projekt

Poslední uvolnění podpory

—

Důvěrnost údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Systémové označení dodávky dat

CEP24-MZ0-NW-R

Datum dodání záznamu

25. 3. 2024

Celkové uznané náklady

16 157 tis. Kč

Výše podpory ze státního rozpočtu

16 157 tis. Kč

Ostatní veřejné zdroje financování

0 tis. Kč

Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.

0 tis. Kč