Dekódování souhry inhibitorů cholinesterázy, energetického metabolismu, kognitivního deficitu a hepatotoxicity: Postřehy ze zvířecích modelů

Poskytovatel

Ministerstvo zdravotnictví

Program

Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2024-2030

Veřejná soutěž

SMZ0202400001

Hlavní účastníci

Univerzita Hradec Králové / Přírodovědecká fakulta

Druh soutěže

VS - Veřejná soutěž

Číslo smlouvy

NW24J-04-00140

Název projektu anglicky

Decoding the Interplay of Cholinesterase Inhibitors, Energy Metabolism, Cognitive Decline, and Hepatotoxicity: Insights from Animal Models

Anotace anglicky

Alzheimer's disease (AD) belongs among neurodegenerative disease. AD patients progressively loose a huge number of nerve cells, which gradually leads to the loss of cognitive functions, e.g. thinking, memory, and judgment. Apart from the pathophysiological aggregation of proteins (amyloid beta, hyperphosphorylated tau protein), changes in the energy metabolism of the brain appear already in the early stages of the disease. Major manifestations include reduced glucose turnover, dysregulated insulin signalling, mitochondrial senescence, and changes in the mitochondrial respiratory chain. Current AD medication (including cholinesterase inhibitors and NMDA receptor antagonist) only alleviates the symptoms and is effective only in patients in the early to middle stage of the disease. One of the first drugs used against AD was tacrine, whose main mechanism of action was the reversible inhibition of acetylcholinesterase in the brain. In 2013, tacrine was withdrawn due to severe adverse effects on liver function. Induced hepatotoxicity is caused by the formation of toxic metabolites (via cytochrome P450; CYP1A2) affecting redox balance in hepatocytes, destabilizing mitochondrial membranes and, finally, leading to depletion of liver glutathione reserves. The results of the former studies have shown that hybrid molecules combining tacrine with antioxidant can lead to a reduction in hepatotoxicity and even to have hepatoprotective effect. Based on these findings, the series of tacrine-trolox derivatives was designed and prepared. The aim of this series was synthesis of compounds not only inhibiting acetylcholinesterase, but also exerting a hepatoprotective effect. In 2015, this series was characterized in vitro. Pilot study showed that selected derivatives demonstrated lower cytotoxicity towards hepatocytes than parent drug - tacrine. However, not much is known about their in vivo effects on cognitive functions, brain energy metabolism, or potentially induced hepatotoxicity.

Kategorie VaV

AP - Aplikovaný výzkum

OECD FORD - hlavní obor

30104 - Pharmacology and pharmacy

OECD FORD - vedlejší obor

—

OECD FORD - další vedlejší obor

—

CEP - odpovídající obory <br>(dle <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">převodníku</a>)

FR - Farmakologie a lékárnická chemie

Zahájení řešení

1. 5. 2024

Ukončení řešení

31. 12. 2027

Poslední stav řešení

B - Běžící víceletý projekt

Poslední uvolnění podpory

12. 4. 2024

Důvěrnost údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Systémové označení dodávky dat

CEP25-MZ0-NW-R

Datum dodání záznamu

12. 3. 2025

Celkové uznané náklady

6 673 tis. Kč

Výše podpory ze státního rozpočtu

6 673 tis. Kč

Ostatní veřejné zdroje financování

0 tis. Kč

Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.

0 tis. Kč