Umožnění protinádorových terapií založených na cílené aktivaci p53 inhibitory kanonické translace

Poskytovatel

Ministerstvo zdravotnictví

Program

Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2024-2030

Veřejná soutěž

SMZ0202400001

Hlavní účastníci

Masarykova univerzita / Lékařská fakulta

Druh soutěže

VS - Veřejná soutěž

Číslo smlouvy

NW25-03-00134

Název projektu anglicky

Enabling p53-based targeted cancer therapies by translation inhibitors

Anotace anglicky

The transcription factor p53 is encoded by the most frequently mutated tumor suppressor gene TP53. However, about 60% of human tumors retain a wild-type variant of TP53 that can be reactivated by targeted therapeutics. Previous efforts to utilize targeted activation of the p53 in oncotherapy were crippled by the prevailing outcome of the treatment, which is a reversible cell cycle arrest of instead of apoptosis. Recently, we discovered a negative feedback mechanism restraining the impact of p53 induction by inhibiting the Integrated Stress Response (ISR). Activated ISR curbs canonical translation mechanism in favor of preferential translation of stress response genes mRNA including some key proapoptotic genes under p53 control. Our findings allowed us to design an innovative combinatorial treatment strategy in which pharmacological activation of ISR strongly enhances p53-driven response resulting in rapid apoptosis in cancer cell lines otherwise resistant to p53 monotherapies, arrests tumor growth in vivo, and greatly extends survival of experimental animals. Using four independent, yet highly synergistic approaches, we propose to identify strategies for further sensitization of the tumors by boosting the treatment-induced apoptotic response. First, we will optimize induction of p53/ISR in vivo by selecting the most efficient drugs in orthotopic xenograft colorectal cancer (CRC) model. Second, based on preliminary in vitro screening, we will perform a focused genomic screen for druggable mediators of resistance in vivo. Third, we will identify grounds of intratumoral heterogeneity in response to p53/ISR induction and explore options for sensitizing non-responding subpopulations. Finally, we will characterize tumor heterogeneity development as an obstacle complicating targeted therapies. Altogether, pre-clinical experiments proposed in this project represent an essential step toward clinical trials of targeted cancer therapies based on joint p53/ISR activation.

Kategorie VaV

AP - Aplikovaný výzkum

OECD FORD - hlavní obor

30204 - Oncology

OECD FORD - vedlejší obor

—

OECD FORD - další vedlejší obor

—

CEP - odpovídající obory <br>(dle <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">převodníku</a>)

FD - Onkologie a hematologie

Zahájení řešení

1. 5. 2025

Ukončení řešení

31. 12. 2028

Poslední stav řešení

Z - Začínající víceletý projekt

Poslední uvolnění podpory

—

Důvěrnost údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Systémové označení dodávky dat

CEP25-MZ0-NW-R

Datum dodání záznamu

2. 4. 2025

Celkové uznané náklady

12 473 tis. Kč

Výše podpory ze státního rozpočtu

12 473 tis. Kč

Ostatní veřejné zdroje financování

0 tis. Kč

Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.

0 tis. Kč