Změny v přístupu k analýze a hodnocení dědičných patogenních variant TP53

Kód výsledku v IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F00064165%3A_____%2F25%3A10504968" target="_blank" >RIV/00064165:_____/25:10504968 - isvavai.cz</a>

Nalezeny alternativní kódy

RIV/00216208:11110/25:10504968

Výsledek na webu

<a href="https://verso.is.cuni.cz/pub/verso.fpl?fname=obd_publikace_handle&handle=fONyANq50-" target="_blank" >https://verso.is.cuni.cz/pub/verso.fpl?fname=obd_publikace_handle&handle=fONyANq50-</a>

DOI - Digital Object Identifier

<a href="http://dx.doi.org/10.48095/ccko2025358" target="_blank" >10.48095/ccko2025358</a>

Jazyk výsledku

čeština

Název v původním jazyce

Změny v přístupu k analýze a hodnocení dědičných patogenních variant TP53

Popis výsledku v původním jazyce

Východiska: Liův-Fraumeniho syndrom (LFS) je vzácné autozomálně dominantní onemocnění charakterizované extrémním celoživotním rizikem vzniku mnohočetných a časně se objevujících zhoubných nádorů, za jehož vznik odpovídají dědičné patogenní mutace v genu TP53. Zatímco somatické mutace v TP53 patří mezi nejčastější genetické alterace u nádorových onemocnění, dědičné mutace jsou raritní. Poslední dekáda přinesla řadu změn v diagnostice LFS a nových poznatků o rizicích asociovaných nádorových onemocnění, které se promítají do preventivních opatření. Cíl: Předkládaný přehled ilustruje vývoj diagnostiky LFS a změny v indikačních kritériích pro testování germinálních variant v TP53, které umožnily definici širší nozologické jednotky - syndromu dědičné nádorové predispozice související s TP53 (hTP53rc - heritable TP53-related cancer syndrome). Posun v molekulárně biologické diagnostice směrem k sekvenování nové generace zjednodušil postup a dostupnost vyšetření nádorové predispozice. Analýza genu TP53 na germinální úrovni se stala součástí vyšetření téměř u všech osob indikovaných k testování dědičné nádorové predispozice, i když se nejedná o osoby s LFS fenotypem. Identifikace skutečných zárodečných patogenních variant TP53 představuje výzvu v jejich odlišení od mozaicizmu či somatických patogenních variant TP53 vznikajících v důsledku klonální hematopoézy neurčitého potenciálu. Pro jejich odlišení je nezbytná konfirmační analýza ze vzorku tkáně s vyjádřením alelické frakce variantní alely. Výzvou je i hodnocení patogenity vzácných germinálních variant TP53, která vyžaduje komplexní analýzu korelace genotypu s fenotypem. Pro potvrzení patogenity germinálních variant TP53 byla recentně publikována genově specifická kritéria American College of Medical Genetics and Genomics / Association for Molecular Pathology. Pouze nosiči jednoznačně prokázané zárodečné patogenní varianty by měli být zařazeni do intenzivního klinického preventivního programu. Závěr: Předložená práce upozorňuje na posun v poznání a diagnostice jedné z nejsilnějších predispozic ke vzniku nádorových onemocnění a měla by sloužit jako východisko pro další diskuzi týkající se organizace péče o vysoce rizikové nosiče patogenních variant TP53 nejen v dětském, ale i dospělém věku v ČR.

Název v anglickém jazyce

Changes in the approach to the analysis and evaluation of inherited pathogenic TP53 variants

Popis výsledku anglicky

Background: Li-Fraumeni syndrome (LFS) is a rare autosomal dominant disorder characterized by an extreme lifetime risk of multiple and early-onset tumors, driven by inherited pathogenic variants in the TP53 gene. While somatic mutations in TP53 are among the most frequent genetic alterations in cancer, germline mutations remain rare. Although LFS has long been recognized as a prototypical cancer predisposition syndrome, recent advances have significantly reshaped its diagnostic criteria and deepened our understanding of its associated cancer risks. Objective: The review illustrates the evolving diagnostic landscape of LFS and the updated indication criteria for germline TP53 testing, which have broadened the definition of the syndrome into the more inclusive entity of heritable TP53-related cancer predisposition syndrome (hTP53rc). The adoption of NGS has streamlined molecular diagnostics in hereditary cancer syndromes. Germline analysis of TP53 has become standard practice in hereditary cancer predisposition testing, even if a proband does not exhibit a LFS phenotype. However, the accurate identification of germline pathogenic TP53 variants remains challenging, particularly due to confounding factors, such as mosaicism or clonal hematopoiesis of indeterminate potential. Confirmatory testing using an independent tissue sample, along with estimation of allelic fraction is necessary to distinguish true germline variants. Another major hurdle is the assessment of the pathogenicity of rare germline TP53 variants, which requires a thorough genotype-phenotype correlation analyses. Recently, gene-specific American College of Medical Genetics and Genomics / Association for Molecular Pathology criteria have been introduced to support the classification of germline TP53 variants. Importantly, only carriers of a clearly established germline pathogenic variant should be considered for inclusion in an intensive clinical surveillance and prevention program. Conclusion: The present work underscores a paradigm shift in the understanding of one of the most significant cancer predisposition syndromes and aims to stimulate further discussion on the organization of care for high-risk carriers of pathogenic TP53 variants in the Czech Republic.

Druh

J_SC - Článek v periodiku v databázi SCOPUS

CEP obor

—

OECD FORD obor

30101 - Human genetics

Projekt

<a href="/cs/project/NU22-03-00276" target="_blank" >NU22-03-00276: Funkční klasifikace variant genu TP53 s rozdílnou penetrancí a jejich význam pro nastavení režimu nádorové prevence u jejich nosičů</a><br>

Návaznosti

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)<br>I - Institucionalni podpora na dlouhodoby koncepcni rozvoj vyzkumne organizace

Rok uplatnění

2025

Kód důvěrnosti údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Název periodika

Klinická onkologie

ISSN

0862-495X

e-ISSN

1802-5307

Svazek periodika

38

Číslo periodika v rámci svazku

5

Stát vydavatele periodika

CZ - Česká republika

Počet stran výsledku

10

Strana od-do

358-367

Kód UT WoS článku

—

EID výsledku v databázi Scopus

2-s2.0-105020479811