Vše

Co hledáte?

Vše
Projekty
Výsledky výzkumu
Subjekty

Rychlé hledání

  • Projekty podpořené TA ČR
  • Významné projekty
  • Projekty s nejvyšší státní podporou
  • Aktuálně běžící projekty

Chytré vyhledávání

  • Takto najdu konkrétní +slovo
  • Takto z výsledků -slovo zcela vynechám
  • “Takto můžu najít celou frázi”

Multikinase activity of fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitors SU5402, PD173074, AZD1480, AZD4547 and BGJ398 compromises the use of small chemicals targeting FGFR catalytic activity for therapy of short stature syndromes

Identifikátory výsledku

  • Kód výsledku v IS VaVaI

    <a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F00159816%3A_____%2F16%3A00063390" target="_blank" >RIV/00159816:_____/16:00063390 - isvavai.cz</a>

  • Nalezeny alternativní kódy

    RIV/68081707:_____/16:00458514 RIV/67985904:_____/16:00458514 RIV/00216224:14110/16:00089183 RIV/62157124:16170/16:43874169

  • Výsledek na webu

    <a href="http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddv441" target="_blank" >http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddv441</a>

  • DOI - Digital Object Identifier

    <a href="http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddv441" target="_blank" >10.1093/hmg/ddv441</a>

Alternativní jazyky

  • Jazyk výsledku

    angličtina

  • Název v původním jazyce

    Multikinase activity of fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitors SU5402, PD173074, AZD1480, AZD4547 and BGJ398 compromises the use of small chemicals targeting FGFR catalytic activity for therapy of short stature syndromes

  • Popis výsledku v původním jazyce

    Activating mutations in the FGFR3 cause the most common genetic form of human dwarfism, achondroplasia. Small chemical inhibitors of FGFR tyrosine kinase activity (TKI) are considered to be viable option for treating achondroplasia but little experimental evidence supports this claim. We evaluated five FGFR TKIs (SU5402, PD173074, AZD1480, AZD4547 and BGJ398) for their activity against FGFR signaling in chondrocytes. All five TKIs strongly inhibited FGFR activation in cultured chondrocytes and limb rudiment cultures, completely relieving FGFR-mediated inhibition of chondrocyte proliferation and maturation. In contrast, TKI treatment of newborn mice did not improve skeletal growth and had lethal toxic effects on the liver, lungs and kidneys. In cell-free kinase assays as well as in vitro and in vivo cell assays, none of the tested TKIs demonstrated selectivity for FGFR3 over three other FGFR tyrosine kinases. In addition, the TKIs exhibited significant off-target activity when screened against a panel of 14 unrelated tyrosine kinases. This was most extensive in SU5402 and AZD1480, which inhibited DDR2, IGF1R, FLT3, TRKA, FLT4, ABL and JAK3 with efficiencies similar to or greater than those for FGFR. Low target specificity and toxicity of FGFR TKIs thus compromises their use for treatment of achondroplasia. Conceptually different avenues of therapeutic FGFR3 targeting should be investigated.

  • Název v anglickém jazyce

    Multikinase activity of fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitors SU5402, PD173074, AZD1480, AZD4547 and BGJ398 compromises the use of small chemicals targeting FGFR catalytic activity for therapy of short stature syndromes

  • Popis výsledku anglicky

    Activating mutations in the FGFR3 cause the most common genetic form of human dwarfism, achondroplasia. Small chemical inhibitors of FGFR tyrosine kinase activity (TKI) are considered to be viable option for treating achondroplasia but little experimental evidence supports this claim. We evaluated five FGFR TKIs (SU5402, PD173074, AZD1480, AZD4547 and BGJ398) for their activity against FGFR signaling in chondrocytes. All five TKIs strongly inhibited FGFR activation in cultured chondrocytes and limb rudiment cultures, completely relieving FGFR-mediated inhibition of chondrocyte proliferation and maturation. In contrast, TKI treatment of newborn mice did not improve skeletal growth and had lethal toxic effects on the liver, lungs and kidneys. In cell-free kinase assays as well as in vitro and in vivo cell assays, none of the tested TKIs demonstrated selectivity for FGFR3 over three other FGFR tyrosine kinases. In addition, the TKIs exhibited significant off-target activity when screened against a panel of 14 unrelated tyrosine kinases. This was most extensive in SU5402 and AZD1480, which inhibited DDR2, IGF1R, FLT3, TRKA, FLT4, ABL and JAK3 with efficiencies similar to or greater than those for FGFR. Low target specificity and toxicity of FGFR TKIs thus compromises their use for treatment of achondroplasia. Conceptually different avenues of therapeutic FGFR3 targeting should be investigated.

Klasifikace

  • Druh

    J<sub>x</sub> - Nezařazeno - Článek v odborném periodiku (Jimp, Jsc a Jost)

  • CEP obor

    EB - Genetika a molekulární biologie

  • OECD FORD obor

Návaznosti výsledku

  • Projekt

    Výsledek vznikl pri realizaci vícero projektů. Více informací v záložce Projekty.

  • Návaznosti

    P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)

Ostatní

  • Rok uplatnění

    2016

  • Kód důvěrnosti údajů

    S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Údaje specifické pro druh výsledku

  • Název periodika

    Human Molecular Genetics

  • ISSN

    0964-6906

  • e-ISSN

  • Svazek periodika

    25

  • Číslo periodika v rámci svazku

    1

  • Stát vydavatele periodika

    GB - Spojené království Velké Británie a Severního Irska

  • Počet stran výsledku

    24

  • Strana od-do

    9-23

  • Kód UT WoS článku

    000372147800002

  • EID výsledku v databázi Scopus