Impact of HSP90 Inhibition on Viability and Cell Cycle in Relation to p53 Status

Kód výsledku v IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F00209805%3A_____%2F16%3AN0000139" target="_blank" >RIV/00209805:_____/16:N0000139 - isvavai.cz</a>

Výsledek na webu

<a href="http://www.linkos.cz/files/klinicka-onkologie/209/5073.pdf" target="_blank" >http://www.linkos.cz/files/klinicka-onkologie/209/5073.pdf</a>

DOI - Digital Object Identifier

<a href="http://dx.doi.org/10.14735/amko20164S40" target="_blank" >10.14735/amko20164S40</a>

Jazyk výsledku

slovinština

Název v původním jazyce

Vplyv inhibície Hsp90 na viabilitu a bunkový cyklus v závislosti od stavu p53

Popis výsledku v původním jazyce

Inhibícia chaperónového systému je sľubnou protinádorovou stratégiou, ktorá využíva zvýšené metabolické nároky neoplastických buniek potrebné pre ich rýchlu proliferáciu a kompenzáciu vysokej miery proteotoxického stresu. V súčasnosti sa v klinických štúdiách nachádza niekoľko inhibítorov HSP90, chaperónu, ktorý hrá kľúčovú úlohu pri nadobudnutí správnej konformácie širokého spektra de novo syntetizovaných proteínov. Jedným z jeho klientov je aj tumor supresorový proteín p53, ktorého mutácia je spoločným znakom väčšiny nádorových ochorení. Cieľom tejto práce bolo preto porovnať efekt inhibície HSP90 pomocou inhibítora NVP-AUY922 na modeli bunkovej línie karcinómu prsníka s aktívnou formou p53 a z nej odvodenej línie, kde bol p53 mutáciou inaktivovaný. Prietoková cytometria bola použitá na analýzu viability pomocou fl uorescein diacetate (FDA) assay a na analýzu bunkového cyklu. Western blotting bol použitý na analýzu expresie proteínov p53 a p21. Analýza viability a bunkového cyklu ukázala vyššiu senzitivitu na inhibíciu HSP90 u línie s wild-type p53, ktorá sa na rozdiel od línie s mutovaným p53 prejavila nielen blokom v G2/ M, ale aj v zníženej schopnosti proliferácie buniek. Po inhibícii HSP90 sme vo wild-type línii oproti línii s mutovaným p53 pozorovali tiež indukciu proteínu p21. V regulácii bunkového cyklu v podmienkach zvýšeného proteotoxického stresu spôsobeného inhibíciou HSP90 pravdepodobne hrá úlohu aj proteín p53, čo podporuje aj vo wild-type línii pozorované zvýšenie hladiny negatívneho regulátora bunkového cyklu p21, ktorého expresia je priamo kontrolovaná aktivitou p53. Naše výsledky naznačujú, že status mutácie p53 v nádoroch prsníka môže ovplyvniť liečbu pomocou inhibítorov chaperónu HSP90.

Název v anglickém jazyce

Impact of HSP90 Inhibition on Viability and Cell Cycle in Relation to p53 Status

Popis výsledku anglicky

Chaperone system inhibition is a recent promising strategy for cancer treatment that exploits increased metabolic needs required for rapid proliferation as well as higher level of proteotoxic stress in neoplastic cells. Chaperone HSP90 plays a key role in proper folding of many de novo synthesized proteins, so-called clients, including tumor suppressor p53 which is commonly mutated in majority of cancers. Aim of this work was therefore to understand the impal of HSP90 inhibition by NVP-AUY922 on breast cancer cell lines with wild-type and mutated p53. Flow cytometry was used to analyze cell viability by fluorescein diacetate assai and changes in cell cycle. Western blotting was used to analyze expression of p53 and p21 proteins. Analysis of cell viability after HSP90 inhibition revealed higher sensitivity of cell line with wild-type p53. Cell cycle analysis then showed that both cell lines undergo increase in G2/M block of the cell cycle, but wild-type cell line had also substantial decrease in proliferative capacity of treated cells. We also observed increased expression of negative cell cycle regulátor p21 in cell line with wild-type p53. Conclusions: Since p21 is directly regulated by p53, our results suggest that mutation status of p53 can be important factor in treatment of breast cancer cells by HSP90 chaperone inhibition and that wild-type p53 can increase sensitivity to HSP90 inhibition.

Druh

J_x - Nezařazeno - Článek v odborném periodiku (Jimp, Jsc a Jost)

CEP obor

FD - Onkologie a hematologie

OECD FORD obor

—

Projekt

<a href="/cs/project/LO1413" target="_blank" >LO1413: RECAMO2020</a><br>

Návaznosti

I - Institucionalni podpora na dlouhodoby koncepcni rozvoj vyzkumne organizace

Rok uplatnění

2016

Kód důvěrnosti údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Název periodika

Klinická onkologie

ISSN

0862-495X

e-ISSN

—

Svazek periodika

29

Číslo periodika v rámci svazku

Suppl 4

Stát vydavatele periodika

CZ - Česká republika

Počet stran výsledku

6

Strana od-do

4S40–4S45

Kód UT WoS článku

—

EID výsledku v databázi Scopus

2-s2.0-85008937104