Novel Substrate-Based Inhibitors of Human Glutamate Carboxypeptidase II with Enhanced Lipophilicity

Kód výsledku v IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F00216208%3A11310%2F11%3A10107632" target="_blank" >RIV/00216208:11310/11:10107632 - isvavai.cz</a>

Nalezeny alternativní kódy

RIV/86652036:_____/11:00369329 RIV/61388963:_____/11:00369329

Výsledek na webu

<a href="http://dx.doi.org/10.1021/jm200807m" target="_blank" >http://dx.doi.org/10.1021/jm200807m</a>

DOI - Digital Object Identifier

<a href="http://dx.doi.org/10.1021/jm200807m" target="_blank" >10.1021/jm200807m</a>

Jazyk výsledku

angličtina

Název v původním jazyce

Novel Substrate-Based Inhibitors of Human Glutamate Carboxypeptidase II with Enhanced Lipophilicity

Popis výsledku v původním jazyce

We report the identification and characterization of GCPII inhibitors with enhanced liphophilicity that are derived from a series of newly identified dipeptidic GCPII substrates featuring nonpolar aliphatic side chains at the C-terminus. To analyze the interactions governing the substrate recognition by GCPII, we determined crystal structures of the inactive GCPII(E424A) mutant in complex with selected dipeptides and complemented the structural data with quantum mechanics/molecular mechanics calculations. On the basis of those data, we designed, synthesized, and evaluated a series of novel GCPII inhibitors with enhanced lipophilicity, with the best candidates having low nanomolar inhibition constants and clogD } -0.3. Our findings offer new insights into the design of more lipophilic inhibitors targeting GCPII

Název v anglickém jazyce

Novel Substrate-Based Inhibitors of Human Glutamate Carboxypeptidase II with Enhanced Lipophilicity

Popis výsledku anglicky

We report the identification and characterization of GCPII inhibitors with enhanced liphophilicity that are derived from a series of newly identified dipeptidic GCPII substrates featuring nonpolar aliphatic side chains at the C-terminus. To analyze the interactions governing the substrate recognition by GCPII, we determined crystal structures of the inactive GCPII(E424A) mutant in complex with selected dipeptides and complemented the structural data with quantum mechanics/molecular mechanics calculations. On the basis of those data, we designed, synthesized, and evaluated a series of novel GCPII inhibitors with enhanced lipophilicity, with the best candidates having low nanomolar inhibition constants and clogD } -0.3. Our findings offer new insights into the design of more lipophilic inhibitors targeting GCPII

Druh

J_x - Nezařazeno - Článek v odborném periodiku (Jimp, Jsc a Jost)

CEP obor

EB - Genetika a molekulární biologie

OECD FORD obor

—

Projekt

Výsledek vznikl pri realizaci vícero projektů. Více informací v záložce Projekty.

Návaznosti

S - Specificky vyzkum na vysokych skolach

Rok uplatnění

2011

Kód důvěrnosti údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Název periodika

Journal of Medicinal Chemistry

ISSN

0022-2623

e-ISSN

—

Svazek periodika

54

Číslo periodika v rámci svazku

21

Stát vydavatele periodika

US - Spojené státy americké

Počet stran výsledku

12

Strana od-do

7535-7546

Kód UT WoS článku

000296408100010

EID výsledku v databázi Scopus

—