Genetické varianty asociované s idiopatickou fibrilací komor: role dysfunkce RYR2 kanálu

Kód výsledku v IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F00216224%3A14110%2F22%3A00129703" target="_blank" >RIV/00216224:14110/22:00129703 - isvavai.cz</a>

Výsledek na webu

—

DOI - Digital Object Identifier

—

Jazyk výsledku

čeština

Název v původním jazyce

Genetické varianty asociované s idiopatickou fibrilací komor: role dysfunkce RYR2 kanálu

Popis výsledku v původním jazyce

Populační studie potvrdily významný podíl genetické predispozice na vzniku náhlé srdeční smrti. Zdá se, že to platí i u tzv. idiopatické fibrilace komor (FK), která tak může sloužit jako vhodný model studia patogeneze náhlé srdeční smrti. Idiopatická FK je charakterizována výskytem FK u pacienta bez známek jeho strukturálního poškození a také bez klinických známek některého z hereditárních arytmiích syndromů. U některých z těchto pacientů lze nalézt vzácné varianty v genech kódujících srdeční iontové kanály, podobně jako tomu je u dědičných arytmogenních syndromů, i když tato diagnóza byla u těchto pacientů vyloučena. V naší pilotní studii prvních 22 pacientů s idiopatickou FK z registru FN Brno jsme nalezli vzácné, potenciálně patogenní varianty v genech kódující srdeční iontové kanály již u 13 pacientů; nejčastěji šlo o varianty v genech KCNH2 (4 pacienti) a RYR2 (5 pacientů). Pro nedávno zahájenou detailní funkční analýzu byla mimo jiné vybrána doposud neznámá varianta Y4734C-RYR2. Tato varianta se nachází v blízkosti jiné varianty v genu RYR2 asociované s idiopatickou FK, A4860G-RYR2, která při funkční analýze překvapivě vykazovala sníženou tendenci k uvolňování Ca2+ ze sarkoplazmatického retikula (SR) při jeho přeplnění Ca2+ (Jiang et al., PNAS 2007, 104, 18309-14). Tyto vlastnosti ji významně odlišují od doposud funkčně charakterizovaných variant v genu RYR2, které bývají obvykle asociovány s dědičným arytmogenním syndromem zvaným katecholaminergní polymorfní komorová tachykardie (CPVT) a vyznačují se naopak navýšením funkce RYR2 kanálu projevujícím se spontánním upouštěním Ca2+ ze SR. To během zvýšené -adrenergní stimulace v průběhu fyzické zátěže vede typicky ke vzniku pozdních následných depolarizací až k polymorfní komorové tachykardii, která může degenerovat ve FK. Byť byl náš pacient s variantou Y4734C-RYR2 v minulosti resuscitován pro FK, při následném opakovaném vyšetření u něj nebyly přítomny žádné příznaky CPVT. V rámci kaskádového screeningu byli nedávno vyšetřeni příbuzní našeho pacienta. Jeho zdravý synovec s přirozenou (wild-type) variantou genu RYR2 je bez známek jakékoliv arytmie. Naproti tomu sestra našeho pacienta je rovněž nosičkou varianty Y4734C-RYR2 a vykazuje typické znaky CPVT. Je tedy pravděpodobné, že varianta Y4734C-RYR2 je variantou patogenní, jak bude prověřeno probíhající funkční analýzou, a že typické projevy CPVT jsou u našeho pacienta pravděpodobně maskovány a mohou se objevit jen za specifické, doposud nám neznámé situace, jejíž charakter se budeme snažit objasnit. Získaná data by mohla pomoci objasnit patogenezi vzniku FK u našeho pacienta a identifikovat rizikové faktory, které u něj vedly ke vzniku život ohrožující arytmie.

Název v anglickém jazyce

Genetic variants associated with idiopathic ventricular fibrillation: the role of RYR2 channel dysfunction

Popis výsledku anglicky

Population studies have confirmed the significant contribution of genetic predisposition to sudden cardiac death. This also seems to be true for idiopathic ventricular fibrillation (VF), which may serve as a suitable model for studying the pathogenesis of sudden cardiac death. Idiopathic FK is characterized by the occurrence of FK in a patient without signs of structural damage and also without clinical signs of any of the hereditary arrhythmia syndromes. Rare variants in genes encoding cardiac ion channels can be found in some of these patients, similar to the situation in hereditary arrhythmogenic syndromes, although this diagnosis has been ruled out in these patients. In our pilot study of the first 22 patients with idiopathic FC from the FN Brno registry, we found rare, potentially pathogenic variants in genes encoding cardiac ion channels in 13 patients; the most frequent variants were in the KCNH2 (4 patients) and RYR2 (5 patients) genes.

Druh

O - Ostatní výsledky

CEP obor

—

OECD FORD obor

30201 - Cardiac and Cardiovascular systems

Projekt

<a href="/cs/project/NU22-02-00348" target="_blank" >NU22-02-00348: Funkční hodnocení genetických variant u případů klinicky „skutečné“ idiopatické fibrilace komor: in vitro a in silico modelování s cílem odhalit arytmogenní mechanismus</a><br>

Návaznosti

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)

Rok uplatnění

2022

Kód důvěrnosti údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů