Conformationally constrained nucleoside phosphonic acids - potent inhibitors of human mitochondrial and cytosolic 5'(3')-nucleotidases

Kód výsledku v IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F61388963%3A_____%2F14%3A00435239" target="_blank" >RIV/61388963:_____/14:00435239 - isvavai.cz</a>

Nalezeny alternativní kódy

RIV/68378050:_____/14:00435239 RIV/60461373:22330/14:43897213

Výsledek na webu

<a href="http://dx.doi.org/10.1039/c4ob01332h" target="_blank" >http://dx.doi.org/10.1039/c4ob01332h</a>

DOI - Digital Object Identifier

<a href="http://dx.doi.org/10.1039/c4ob01332h" target="_blank" >10.1039/c4ob01332h</a>

Jazyk výsledku

angličtina

Název v původním jazyce

Conformationally constrained nucleoside phosphonic acids - potent inhibitors of human mitochondrial and cytosolic 5'(3')-nucleotidases

Popis výsledku v původním jazyce

This work describes novel in vitro inhibitors of human mitochondrial (mdN) and cytosolic (cdN) 5'(3')-deoxynucleotidases. We designed a series of derivatives of the lead compound (S)-1-[2-deoxy-3,5-O-(phosphonobenzylidene)-beta-D-threo-pentofuranosyl] thymine bearing various substituents in the para position of the benzylidene moiety. Detailed kinetic study revealed that certain para substituents increase the inhibitory potency (iodo derivative; K-i(mdN) = 2.71 mu M) and some induce a shift in selectivity toward cdN (carboxy derivative, K-i(cdN) = 11.60 mu M; iodoxy derivative, K-i(cdN) = 6.60 mu M). Crystal structures of mdN in complex with three of these compounds revealed that various para substituents lead to two alternative inhibitor binding modeswithin the enzyme active site. Two binding modes were also identified for cdN complexes by heteronuclear NMR spectroscopy.

Název v anglickém jazyce

Conformationally constrained nucleoside phosphonic acids - potent inhibitors of human mitochondrial and cytosolic 5'(3')-nucleotidases

Popis výsledku anglicky

This work describes novel in vitro inhibitors of human mitochondrial (mdN) and cytosolic (cdN) 5'(3')-deoxynucleotidases. We designed a series of derivatives of the lead compound (S)-1-[2-deoxy-3,5-O-(phosphonobenzylidene)-beta-D-threo-pentofuranosyl] thymine bearing various substituents in the para position of the benzylidene moiety. Detailed kinetic study revealed that certain para substituents increase the inhibitory potency (iodo derivative; K-i(mdN) = 2.71 mu M) and some induce a shift in selectivity toward cdN (carboxy derivative, K-i(cdN) = 11.60 mu M; iodoxy derivative, K-i(cdN) = 6.60 mu M). Crystal structures of mdN in complex with three of these compounds revealed that various para substituents lead to two alternative inhibitor binding modeswithin the enzyme active site. Two binding modes were also identified for cdN complexes by heteronuclear NMR spectroscopy.

Druh

J_x - Nezařazeno - Článek v odborném periodiku (Jimp, Jsc a Jost)

CEP obor

CC - Organická chemie

OECD FORD obor

—

Projekt

Výsledek vznikl pri realizaci vícero projektů. Více informací v záložce Projekty.

Návaznosti

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)<br>I - Institucionalni podpora na dlouhodoby koncepcni rozvoj vyzkumne organizace

Rok uplatnění

2014

Kód důvěrnosti údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Název periodika

Organic & Biomolecular Chemistry

ISSN

1477-0520

e-ISSN

—

Svazek periodika

12

Číslo periodika v rámci svazku

40

Stát vydavatele periodika

GB - Spojené království Velké Británie a Severního Irska

Počet stran výsledku

12

Strana od-do

7971-7982

Kód UT WoS článku

000342992400014

EID výsledku v databázi Scopus

—