Relapsed acute lymphoblastic leukemia-specific mutations in NT5C2 cluster into hotspots driving intersubunit stimulation

Kód výsledku v IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F61388963%3A_____%2F18%3A00491683" target="_blank" >RIV/61388963:_____/18:00491683 - isvavai.cz</a>

Nalezeny alternativní kódy

RIV/61388971:_____/18:00494663 RIV/68378050:_____/18:00494663 RIV/00216208:11130/18:10375911 RIV/00064203:_____/18:10375911

Výsledek na webu

<a href="http://dx.doi.org/10.1038/s41375-018-0073-5" target="_blank" >http://dx.doi.org/10.1038/s41375-018-0073-5</a>

DOI - Digital Object Identifier

<a href="http://dx.doi.org/10.1038/s41375-018-0073-5" target="_blank" >10.1038/s41375-018-0073-5</a>

Jazyk výsledku

angličtina

Název v původním jazyce

Relapsed acute lymphoblastic leukemia-specific mutations in NT5C2 cluster into hotspots driving intersubunit stimulation

Popis výsledku v původním jazyce

Activating mutations in NT5C2, a gene encoding cytosolic purine 5'-nucleotidase (cN-II), confer chemoresistance in relapsed acute lymphoblastic leukemia. Here we show that all mutants became independent of allosteric effects of ATP and thus constitutively active. Structural mapping of mutations described in patients demonstrates that 90% of leukemia-specific allelles directly affect two regulatory hotspots within the cN-II molecule-the helix A region: residues 355-365, and the intersubunit interface: helix B (232-242) and flexible interhelical loop L (400-418). Furthermore, analysis of heterooligomeric complexes combining wild-type (WT) and mutant subunits showed that the activation is transmitted from the mutated to the WT subunit. This intersubunit interaction forms structural basis of hyperactive NT5C2 in drug-resistant leukemia in which heterozygous NT5C2 mutation gave rise to hetero-tetramer mutant and WT proteins. This enabled us to define criteria to aid the prediction of NT5C2 drug resistance mutations in leukemia.

Název v anglickém jazyce

Relapsed acute lymphoblastic leukemia-specific mutations in NT5C2 cluster into hotspots driving intersubunit stimulation

Popis výsledku anglicky

Activating mutations in NT5C2, a gene encoding cytosolic purine 5'-nucleotidase (cN-II), confer chemoresistance in relapsed acute lymphoblastic leukemia. Here we show that all mutants became independent of allosteric effects of ATP and thus constitutively active. Structural mapping of mutations described in patients demonstrates that 90% of leukemia-specific allelles directly affect two regulatory hotspots within the cN-II molecule-the helix A region: residues 355-365, and the intersubunit interface: helix B (232-242) and flexible interhelical loop L (400-418). Furthermore, analysis of heterooligomeric complexes combining wild-type (WT) and mutant subunits showed that the activation is transmitted from the mutated to the WT subunit. This intersubunit interaction forms structural basis of hyperactive NT5C2 in drug-resistant leukemia in which heterozygous NT5C2 mutation gave rise to hetero-tetramer mutant and WT proteins. This enabled us to define criteria to aid the prediction of NT5C2 drug resistance mutations in leukemia.

Druh

J_imp - Článek v periodiku v databázi Web of Science

CEP obor

—

OECD FORD obor

10608 - Biochemistry and molecular biology

Projekt

Výsledek vznikl pri realizaci vícero projektů. Více informací v záložce Projekty.

Návaznosti

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)

Rok uplatnění

2018

Kód důvěrnosti údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Název periodika

Leukemia

ISSN

0887-6924

e-ISSN

—

Svazek periodika

32

Číslo periodika v rámci svazku

6

Stát vydavatele periodika

GB - Spojené království Velké Británie a Severního Irska

Počet stran výsledku

11

Strana od-do

1393-1403

Kód UT WoS článku

000434474100012

EID výsledku v databázi Scopus

2-s2.0-85043682355