4-Arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazolové inhibitory CDK: SAR Studie, krystalová struktura komplexu s CDK2, selektivita a buněčné účinky
Identifikátory výsledku
Kód výsledku v IS VaVaI
<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F61989592%3A15310%2F06%3A00002647" target="_blank" >RIV/61989592:15310/06:00002647 - isvavai.cz</a>
Nalezeny alternativní kódy
RIV/61989592:15110/06:00003490 RIV/61389030:_____/06:00098696
Výsledek na webu
—
DOI - Digital Object Identifier
—
Alternativní jazyky
Jazyk výsledku
angličtina
Název v původním jazyce
4-Arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazole CDK Inhibitors: SAR Study, Crystal Structure in Complex with CDK2, Selectivity, and Cellular Effects.
Popis výsledku v původním jazyce
In a routine screening of our small-molecule compound collection we recently identified 4-arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazoles as a novel group of ATP antagonists with moderate potency against CDK2-cyclin E. A preliminary SAR study based on 35 analogues suggests ways in which the pharmacophore could be further optimized, for example, via substitutions in the 4-aryl ring. Enzyme kinetics studies with the lead compound and X-ray crystallography of an inhibitor-CDK2 complex demonstrated that its mode of inhibition is competitive. Functional kinase assays confirmed the selectivity toward CDKs, with a preference for CDK9-cyclin T1. The most potent inhibitor, 4-[(3,5-diamino-1H-pyrazol-4-yl)diazenyl]phenol 31b (CAN508), reduced the frequency of S-phase cells ofthe cancer cell line HT-29 in antiproliferation assays. Further observed cellular effects included decreased phosphorylation of the retinoblastoma protein and the C-terminal domain of RNA polymerase II, inhibition of mRNA synthesis, and i
Název v anglickém jazyce
4-Arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazole CDK Inhibitors: SAR Study, Crystal Structure in Complex with CDK2, Selectivity, and Cellular Effects.
Popis výsledku anglicky
In a routine screening of our small-molecule compound collection we recently identified 4-arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazoles as a novel group of ATP antagonists with moderate potency against CDK2-cyclin E. A preliminary SAR study based on 35 analogues suggests ways in which the pharmacophore could be further optimized, for example, via substitutions in the 4-aryl ring. Enzyme kinetics studies with the lead compound and X-ray crystallography of an inhibitor-CDK2 complex demonstrated that its mode of inhibition is competitive. Functional kinase assays confirmed the selectivity toward CDKs, with a preference for CDK9-cyclin T1. The most potent inhibitor, 4-[(3,5-diamino-1H-pyrazol-4-yl)diazenyl]phenol 31b (CAN508), reduced the frequency of S-phase cells ofthe cancer cell line HT-29 in antiproliferation assays. Further observed cellular effects included decreased phosphorylation of the retinoblastoma protein and the C-terminal domain of RNA polymerase II, inhibition of mRNA synthesis, and i
Klasifikace
Druh
J<sub>x</sub> - Nezařazeno - Článek v odborném periodiku (Jimp, Jsc a Jost)
CEP obor
CE - Biochemie
OECD FORD obor
—
Návaznosti výsledku
Projekt
Výsledek vznikl pri realizaci vícero projektů. Více informací v záložce Projekty.
Návaznosti
Z - Vyzkumny zamer (s odkazem do CEZ)
Ostatní
Rok uplatnění
2006
Kód důvěrnosti údajů
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Údaje specifické pro druh výsledku
Název periodika
Journal of Medicinal Chemistry
ISSN
0022-2623
e-ISSN
—
Svazek periodika
49
Číslo periodika v rámci svazku
22
Stát vydavatele periodika
US - Spojené státy americké
Počet stran výsledku
10
Strana od-do
6500-6509
Kód UT WoS článku
—
EID výsledku v databázi Scopus
—