Identification of novel biomarkers for evaluation of mitochondrial disease progression by untargeted metabolomics and proteomics
Project goals
Mitochondria are indispensable for provision of cellular ATP and intermediates of biosynthetic pathways. Human disorders of oxidative phosphorylation (OXPHOS) cause severe mitochondrial diseases that mostly affect tissues with high energy demands. Cells with defective OXPHOS need to adapt multiple biochemical pathways in order to preserve metabolic homeostasis. Metabolic rewiring in affected tissues is subsequently reflected in changed levels of circulating metabolite, both low-molecular and protein ones. Association of numerous markers with mitochondrial diseases, such as lactate or amino acids, is well established. However, current progress in techniques of untargeted metabolomics or proteomics opens door for identification of novel biomarkers, which may indicate changes in disease progress or even the response to therapy. Within long-term collaboration between the Laboratory of Bioenergetics IPHYS CAS and the Department of Pediatrics and Inherited Metabolic Disorders of General University Hospital (KPDPM) we propose a project aiming to identify metabolic markers in plasma and urine of patients with mitochondrial diseases. We plan to study two large patient cohorts with long-term record at KPDPM – group with single long-scale mtDNA deletion (Kearns-Sayre syndrome, Pearson’s syndrome), group with mtDNA point mutation G3243>A (MELAS), and heterogenous group of patients with rare defects of nuclear origin. Plasma and urine samples will be collected at KPDPM, the levels of metabolites and proteins will be analyzed by established methods of untargeted metabolomics and proteomics at IPHYS and quantified in comparison to samples from control subjects. Obtained data will be correlated with current health status of patients regularly examined at KPDP. Newly identified markers will be validated in cellular models that are already available or will be tailormade to represent the type of mitochondrial disorder of patients within the study.
Keywords
proteomicsproteomikaOXPHOSmitochondrial disordersOXPHOSmitochondriální poruchymitochondriemitochondrianecílená metabolomikauntargeted metabolomics
Public support
Provider
Ministry of Health
Programme
—
Call for proposals
SMZ0202200001
Main participants
Fyziologický ústav AV ČR, v. v. i.
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
NU22-01-00499
Alternative language
Project name in Czech
Využití necílené metabolomiky a proteomiky pro identifikaci nových biomarkerů pro sledování progrese mitochondriálních onemocnění
Annotation in Czech
Mitochondrie hrají významnou roli v produkci buněčného ATP a meziproduktů biosyntetických drah. Poruchy oxidačně fosforylačního aparátu (OXPHOS) u lidí způsobují vážná mitochondriální onemocnění, která ovlivňují především tkáně s vysokými energetickými nároky. Pro udržení metabolické rovnováhy proto buňky s poruchami OXPHOS potřebují adaptovat řadu biochemických drah. Přenastavení metabolismu postižených tkání se následně odráží jako změny v hladinách cirkulujících metabolitů, jak nízkomolekulárních tak i proteinových. Celá řada tradičních markerů, např. laktát či aminonokyseliny, je již v současnosti pro evaluaci mitochondriálních chorob využívána. Současný rozvoj technik necílené metabolomiky a proteomiky ale otevírá možnost pro identifikaci nových biomarkerů, jejichž hladiny mohou signalizovat změny v závažnosti průběhu onemocnění, postižení specifických tkání, případně odpověď organizmu na terapii. V rámci dlouholeté spolupráce mezi Oddělením bioenergetiky FgÚ AV ČR a Kliniky pediatrie a dědičných poruch metabolismu (KPDPM) navrhujeme projekt pro identifikaci metabolických markerů v plazmě a moči od pacientu s mitochondriálními onemocněními. V projektu plánujeme využít dvě rozsáhlé a dlouhodobě sledované kohorty pacientů KPDP – skupinu s dlouhými delecemi mtDNA (Kearns-Sayre syndrome, Pearsonův syndrome), skupinu s bodovou mtDNA mutací G3243>A (MELAS syndrom), a heterogenní skupinu pacientů se vzácnými defekty jaderného původu. Vzorky plazmy a moči budou odebírány na KPDPM, hladiny nízkomolekulárních metabolitů a proteinů budou analyzovány zavedenými metodami necílené metabolomiky a proteomiky na FgÚ AV ČR a kvantifikovány vůči vzorkům kontrolní skupiny. Získaná data budou korelována s aktuálním stavem pacientů sledovaných na KPDPM. Nově identifikované metabolické markery budou validovány na buněčných modelech, které jsou k dispozici na pracovišti navrhovatele nebo které budou specificky vytvořeny s ohledem na typ defektu u pacientů v projektu.
Scientific branches
R&D category
AP - Applied research
OECD FORD - main branch
10608 - Biochemistry and molecular biology
OECD FORD - secondary branch
30202 - Endocrinology and metabolism (including diabetes, hormones)
OECD FORD - another secondary branch
—
CE - Biochemistry
EB - Genetics and molecular biology
FB - Endocrinology, diabetology, metabolism, nutrition
Solution timeline
Realization period - beginning
May 1, 2022
Realization period - end
Dec 31, 2025
Project status
K - Ending multi-year project
Latest support payment
Apr 12, 2024
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP25-MZ0-NU-R
Data delivery date
Mar 12, 2025
Finance
Total approved costs
10,842 thou. CZK
Public financial support
10,842 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Recognised costs
10 842 CZK thou.
Public support
10 842 CZK thou.
0%
Provider
Ministry of Health
OECD FORD
Biochemistry and molecular biology
Solution period
01. 05. 2022 - 31. 12. 2025