Intramembránové proteasy rodiny rhomboidů v sekreční dráze savčích buněk: repertoár substrátů, specifita, biologické úlohy a jejich inhibice

Poskytovatel

Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy

Program

NÁVRAT

Veřejná soutěž

NÁVRAT 1 (SMSM2012LK1)

Hlavní účastníci

Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i.

Druh soutěže

VS - Veřejná soutěž

Číslo smlouvy

MSMT-8056/2012

Název projektu anglicky

Intramembrane proteases of the rhomboid family in the secretory pathway of mammalian cells: substrate repertoire, specificity, biological roles and their inhibition

Anotace anglicky

Rhomboids are intramembrane proteases highly conserved in evolution. In insects, they mediate secretion of bioactive forms of growth factors, thus regulating developmental signaling, while their fuctions within the secretory pathway of mammals are unclear. The key to the understanding of their biological functions are their substrates, but these are mostly unknown in mammals. Progress in this field is also limited by our poor understanding of rhomboid substrate recognition and by the lack of effective rhomboid inhibitors. These compounds would be important tools for basic reseach, but they also have an emerging medical potential. We propose to define substrate repertoires of mouse rhomboids RHBDL1-4 using quantitative proteomics and mass spectrometry,which will enable us to characterise their substrate specificity and identify their endogenous substrates. Based on the analysis of the substrates in cell culture assays we will generate hypotheses about the physiological functions of mammalian rhomboids, which will be then tested in cell lines derived from rhomboid knock out animals. We will initially focus on RHBDL4, where preliminary data suggest that it affects the susceptibility of cells to endoplasmic reticulum (ER) stress induced apoptosis. ER stress response is an important cellular adaptation mechanism, whose dysregulation can have pathological consequences. Importantly, the connection between ER stress and apoptosis is poorly understood. Finally, specific inhibitors are important tools to regulate rhomboid function, and we will thus be employing medicinal chemistry to develop new generation of these compounds. In summary, this integrated effort will yield new biological knowledge, provide a new methodological platform for the discovery of intramembrane protease substrates, contribute to the understanding of rhomboid specificity and mechanism, and lead to a new generation of rhomboid inhibitors applicable both in basic and translational research.

Kategorie VaV

ZV - Základní výzkum

CEP - hlavní obor

EB - Genetika a molekulární biologie

CEP - vedlejší obor

EB - Genetika a molekulární biologie

CEP - další vedlejší obor

EB - Genetika a molekulární biologie

OECD FORD - odpovídající obory <br>(dle <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">převodníku</a>)

10603 - Genetics and heredity (medical genetics to be 3)<br>10604 - Reproductive biology (medical aspects to be 3)<br>10605 - Developmental biology<br>10608 - Biochemistry and molecular biology<br>10609 - Biochemical research methods<br>30101 - Human genetics

Hodnocení poskytovatelem

V - Vynikající výsledky projektu (s mezinárodním významem atd.)

Zhodnocení výsledků projektu

Projekt byl věnován výzkumu intramembránových proteáz rodiny rhomboidů. Nejvýznamnějším výsledkem je zjištění, že rhomboid RHBDL4 potencuje sekreci "Transforming growth factor alpha" (TGF), který je ligandem receptoru pro epidermální růstový faktor a tím RHBDL4 přispívá k onkogenní signalizaci u buněk rakoviny tlustého střeva. Věcně i časově postupoval projekt odpovídajícím způsobem, zabezpečení ze strany příjemce odpovídalo potřebám řešení projektu.

Zahájení řešení

1. 4. 2012

Ukončení řešení

31. 12. 2016

Poslední stav řešení

U - Ukončený projekt

Poslední uvolnění podpory

28. 1. 2016

Důvěrnost údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Systémové označení dodávky dat

CEP17-MSM-LK-U/01:1

Datum dodání záznamu

22. 6. 2017

Celkové uznané náklady

20 171 tis. Kč

Výše podpory ze státního rozpočtu

20 171 tis. Kč

Ostatní veřejné zdroje financování

0 tis. Kč

Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.

0 tis. Kč