Parazolochinolinové inhibitory kináz a jejich charakterizace ve vztahu k nádorovým onemocněním

Poskytovatel

Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy

Program

INTER-EXCELLENCE II

Veřejná soutěž

SMSM2023LU001

Hlavní účastníci

Univerzita Palackého v Olomouci / Přírodovědecká fakulta

Druh soutěže

VS - Veřejná soutěž

Číslo smlouvy

MSMT - MSMT-1445/2024-14

Název projektu anglicky

Pyrazolochinoline based kinase inhibitors and their characterisation in cancer related experimental models

Anotace anglicky

3H-pyrazolo[4,3-f]quinoline scaffold with specificity towards the FLT3 and CDKs kinases. These compounds display high efficacy and selectivity in AML cell lines with FLT3 mutations, they abrogate FLT3-dependent signaling, block proliferation and induce apoptosis at low nanomolar concentrations. In this project, a series of analogous compounds will be prepared to clarify their structure-activity relationships. The most potent derivatives will be characterized in biochemical assays on recombinant enzyme to reveal their selectivity. Further cellular assays on different experimental models will be performed to confirm cellular specifity via monitoring the FLT3 and CDKs downstream signaling pathways. Finally, pharmacological validation of candidate molecules will be determined to better understand their potential in AML therapy. Preliminary data showed that the substitution pattern of the 3H-pyrazolo[4,3-f]quinoline core can affect the selectivity to FLT3, CDK2 and CDK12 kinases. CDK12 is involved in the cell's response to DNA damage and the inhibition of these kinase lead to BRCAness in various cancers, making such cancers sensitive to agents that damage DNA or inhibit DNA damage repair. CDK2 showed to be a potential therapeutic target in CDK2-driven models (e.g. ovarian carcinomas) characterized with CCNE1-amplification. Therefore, the further goal of this project is to optimize and deeply characterize these interesting new class of kinase inhibitors for possible translation into therapeutics to solid tumors.

Kategorie VaV

ZV - Základní výzkum

OECD FORD - hlavní obor

10601 - Cell biology

OECD FORD - vedlejší obor

10608 - Biochemistry and molecular biology

OECD FORD - další vedlejší obor

—

CEP - odpovídající obory <br>(dle <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">převodníku</a>)

CE - Biochemie<br>EA - Morfologické obory a cytologie<br>EB - Genetika a molekulární biologie

Zahájení řešení

1. 3. 2024

Ukončení řešení

31. 12. 2028

Poslední stav řešení

Z - Začínající víceletý projekt

Poslední uvolnění podpory

—

Důvěrnost údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Systémové označení dodávky dat

CEP24-MSM-LU-R

Datum dodání záznamu

8. 2. 2024

Celkové uznané náklady

8 996 tis. Kč

Výše podpory ze státního rozpočtu

8 996 tis. Kč

Ostatní veřejné zdroje financování

0 tis. Kč

Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.

0 tis. Kč