Úloha proteáz a pseudoproteáz v biogenezi a kontrole kvality membránových proteinů

Poskytovatel

Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy

Program

INTER-EXCELLENCE II

Veřejná soutěž

SMSM2022LU002

Hlavní účastníci

Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i.

Druh soutěže

VS - Veřejná soutěž

Číslo smlouvy

LUC23180

Název projektu anglicky

The role of proteases and pseudoproteases in membrane protein biogenesis and quality control

Anotace anglicky

The project focuses on the mitochondrial rhomboid protease PARL as one of the potential molecular targets for the treatment of Parkinson's disease and the development of PARL inhibitors as tools to study the underlying mechanisms and potential therapeutics. The project combines approaches from protein biochemistry and production recombinant versions, enzymology, cell biology and rational design. The main objective of this project will be to prepare the most efficient and stable stable inhibitors of the mitochondrial rhomboid protease PARL and subsequently test their effect on cellular processes, in particular mitophagy and ferroptosis activation. Approach to this by improving the PARL inhibitors that our lab has recently published recently (Polachova et al., 2023). The implementation of the project objectives will be divided into two phases of solution as described in 3D section below. In summary, we will first focus on the development of highly potent inhibitors of the mitochondrial rhomboid protease PARL using purified enzyme in in vitro assays (stage 1). The main approaches will be Optimization of the peptide sequence of the ketoamide moiety and its minimization, as well as scaling up and optimization of the ketoamide nitrogen substituent. For mapping sequence preferences of rhomboids (especially PARL), we will also attempt to develop a high-throughput method based on substrate libraries. In the second phase (stage 2), we would test the best compounds in advanced cellular phenotypic assays and iteratively perform further modifications involving the use of non-coding amino acids (which will increase the chemical diversity of structures) and the formation of macrocycles, which could increase both stability and efficiency inhibitors. To avoid duplication of information, a detailed breakdown of the projects into sub-objectives and their logical interconnection, continuity and technical details are are described in detail in section 3D.

Kategorie VaV

ZV - Základní výzkum

OECD FORD - hlavní obor

10608 - Biochemistry and molecular biology

OECD FORD - vedlejší obor

10401 - Organic chemistry

OECD FORD - další vedlejší obor

—

CEP - odpovídající obory <br>(dle <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">převodníku</a>)

CC - Organická chemie<br>CE - Biochemie<br>EB - Genetika a molekulární biologie

Zahájení řešení

1. 9. 2023

Ukončení řešení

30. 9. 2025

Poslední stav řešení

B - Běžící víceletý projekt

Poslední uvolnění podpory

15. 2. 2024

Důvěrnost údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Systémové označení dodávky dat

CEP24-MSM-LU-R

Datum dodání záznamu

19. 2. 2024

Celkové uznané náklady

6 596 tis. Kč

Výše podpory ze státního rozpočtu

5 754 tis. Kč

Ostatní veřejné zdroje financování

0 tis. Kč

Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.

0 tis. Kč