Germinální, slabě aktivující JAK2 varianty predisponující k myeloidním malignitám: kooperace s dominantním onkogenem

Poskytovatel

Ministerstvo zdravotnictví

Program

Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2020 - 2026

Veřejná soutěž

SMZ0202100001

Hlavní účastníci

Univerzita Palackého v Olomouci / Lékařská fakulta

Druh soutěže

VS - Veřejná soutěž

Číslo smlouvy

NU21-03-00338

Název projektu anglicky

Germline, weakly activating JAK2 variants predisposing to myeloid malignancies: cooperation with driver leukemogenic oncogene

Anotace anglicky

Recognition of germline predispositions to myeloid malignancies is increasing. We previously described and characterized germline JAK2 R1063H mutation, weakly activating JAK2/STAT5 signaling and leading to congenital type of myeloproliferative neoplasm (MPN). We assessed this mutation in a cohort of JAK2 V617F-positive MPN patients and found that JAK2 R1063H mutation increases signaling of JAK2 V617F via coupling to dimeric myeloid cytokine receptors and that the oncogenic signaling of JAK2 V617F, enhanced by the R1063H, promotes neutrophilia in MPN patients. We created JAK2 R1063H cellular and mouse models and using co-immunoprecipitation, we detected a higher biochemical association between JAK2 R1063H and JAK2 V617F/R1063H with G-CSFR, when compared to JAK2 V617F alone or JAK2 wild-type. We also observed granulocytosis in JAK2 R1063H mouse model. These specific JAK2 R1063H characteristics led us to the hypothesis that this mutation may predispose to acute myeloid leukemia (AML). Preliminary analyses of a single-center cohort of AML patients suggested higher than expected frequency of germline JAK2 R1063H in AML. In addition, we functionally characterized three other weakly activating JAK2 germline variants in MPN. We will: 1. continue with the screening of the Czech AML patients (to complete the primary cohort analysis from the Faculty Hospital in Olomouc and to perform a validation cohort from the Faculty Hospital Brno) for the presence of weakly activating JAK2 germline variants. 2. Using cellular and mouse models, we will uncover cooperation of JAK2 R1063H with a driver leukemogenic oncogene(s) in AML, such as MLL and PML-RARA, to explore whether JAK2 R1063H represents a pro-proliferative mediator for the cell cycle progression and survival in the process of AML cellular transformation. Because of the previously assessed sensitivity of JAK2 R1063H to ruxolitinib, our research should be useful for therapeutic interventions in JAK2 R1063H-positive AML patients.

Kategorie VaV

AP - Aplikovaný výzkum

OECD FORD - hlavní obor

30205 - Hematology

OECD FORD - vedlejší obor

10603 - Genetics and heredity (medical genetics to be 3)

OECD FORD - další vedlejší obor

—

CEP - odpovídající obory <br>(dle <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">převodníku</a>)

EB - Genetika a molekulární biologie<br>FD - Onkologie a hematologie

Zahájení řešení

1. 5. 2021

Ukončení řešení

31. 12. 2024

Poslední stav řešení

K - Končící víceletý projekt

Poslední uvolnění podpory

28. 4. 2023

Důvěrnost údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Systémové označení dodávky dat

CEP24-MZ0-NU-R

Datum dodání záznamu

21. 2. 2024

Celkové uznané náklady

14 487 tis. Kč

Výše podpory ze státního rozpočtu

14 487 tis. Kč

Ostatní veřejné zdroje financování

0 tis. Kč

Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.

0 tis. Kč