Experimentální vývoj nových antibakteriálních sloučenin a hodnocení jejich potenciálu pro kombinační terapii
Cíle projektu
Bakteriální infekce jsou problémem ohrožujícím zdraví jedince i celé společnosti, a to i v ekonomicky vyspělých zemích. Mezi problémové nosokomiální patogeny patří i mnohé stafylokoky (methicilin-rezistentní S. aureus, či koaguláza-negativní stafylokoky rezistentní na glykopeptidová antibiotika). Stafylokoky mají schopnost vytvářet odolné biofilmy na hostitelské tkáni nebo na lékařských implantátech, což může vést k chronickým a obtížně léčitelným infekcím. Tento projekt spočívá v pokročilém experimentálním vývoji námi dříve identifikovaných nízkomolekulárních sloučenin se submikromolární antibakteriální aktivitou in vitro. Jednoduchými farmaceuticko-chemickými obměnami připravíme přibližně 50–60 nových strukturních derivátů, které budou hodnoceny v základním skríninku antibakteriální aktivity a in vitro cytotoxicity. Vybrané kandidátní molekuly budou podrobeny pokročilému mikrobiologickému hodnocení in vitro, které bude mimo jiné zahrnovat hodnocení statické/cidní aktivity, hodnocení antibakteriální aktivity proti klinickým izolátům (včetně lékově rezistentních), testy pro vyhodnocení mechanismu účinku, skrínink antibiofilmové aktivity, hodnocení postantibiotického efektu a studium možné potenciace účinku kandidátních molekul s klinicky užívanými antibakteriálními léčivy. Na základě získaných dat budou vybrány nejslibnější sloučeniny (5–10), které budou studovány v nově zavedených zvířecích modelech (zavíječ voskový, Galleria mellonella) za účelem zjištění jejich in vivo toxicity a schopnosti potlačit bakteriální infekce in vivo. Hlavním výsledkem bude předložení několika nových nízkomolekulárních sloučenin s obsáhlým souborem preklinických dat o jejich účinnosti (in vitro i in vivo). Takovéto sloučeniny budou mít potenciál stát se předmětem dalšího vývoje a v konečné fázi zlepšit klinickou léčbu bakteriálních infekcí, včetně infekcí způsobených lékově rezistentními patogeny.
Klíčová slova
cytotoxicitaStaphylococcus aureusStaphylococcus aureusantibakteriálníLéková rezistencecytotoxicityAntibacterialcombination therapyantibiofilmová aktivitaGalleria mellonellain vivo modelykoaguláza-negativní stafylokokykombinační terapiepostantibiotický efektantibiofilm activitycoagulase-negative staphylococcidrug-resistanceGalleria mellonellain vivo modelspostantibiotic effect
Veřejná podpora
Poskytovatel
Ministerstvo zdravotnictví
Program
Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2020 - 2026
Veřejná soutěž
SMZ0202100001
Hlavní účastníci
Univerzita Karlova / Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Druh soutěže
VS - Veřejná soutěž
Číslo smlouvy
NU21-05-00482
Alternativní jazyk
Název projektu anglicky
Experimental development of new antibacterial compounds and assessment of their potential towards combination therapy
Anotace anglicky
Bacterial infections are a problem that threatens the health of both individuals and whole society, even in economically developed countries. Many staphylococci (methicillin-resistant S. aureus, or coagulase-negative staphylococci resistant to glycopeptide antibiotics) belong to troublesome nosocomial pathogens. Staphylococci can form resistant biofilms on host tissues or medical implants, which can lead to chronic and difficult-to-treat infections. This project is focused on advanced experimental development of our previously identified low molecular weight compounds with submicromolar antibacterial activity in vitro. Based on simple medicinal chemistry modifications, we will prepare approximately 50–60 new structural derivatives, which will be evaluated in the basic screening of antibacterial activity and in vitro cytotoxicity. Selected candidate molecules will be subjected to the advanced in vitro microbiological evaluation, which will include, but is not limited to, evaluation of static/cidal activity, evaluation of antibacterial activity against clinical isolates (including drug-resistant), tests to evaluate the mechanism of action, screening for antibiofilm activity, evaluation of postantibiotic effect and study of possible potentiation of the antibacterial effect of candidate molecules with clinically used antibacterial agents. Based on the obtained data, the most promising compounds (5–10) will be selected and studied in newly employed animal models (wax moth, Galleria mellonella) in order to determine their in vivo toxicity and ability to suppress bacterial infections in vivo. The main result will be the presentation of several new low molecular weight compounds with a comprehensive set of preclinical data on their efficacy (in vitro and in vivo). Such compounds will have the potential to be the subject of further development and ultimately to improve the clinical treatment of bacterial infections, including infections caused by drug-resistant pathogens.
Vědní obory
Kategorie VaV
AP - Aplikovaný výzkum
OECD FORD - hlavní obor
30107 - Medicinal chemistry
OECD FORD - vedlejší obor
10606 - Microbiology
OECD FORD - další vedlejší obor
30303 - Infectious Diseases
CEP - odpovídající obory
(dle převodníku)EE - Mikrobiologie, virologie
FN - Epidemiologie, infekční nemoci a klinická imunologie
FP - Ostatní lékařské obory
Termíny řešení
Zahájení řešení
1. 5. 2021
Ukončení řešení
31. 12. 2024
Poslední stav řešení
K - Končící víceletý projekt
Poslední uvolnění podpory
28. 4. 2023
Dodání dat do CEP
Důvěrnost údajů
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Systémové označení dodávky dat
CEP24-MZ0-NU-R
Datum dodání záznamu
21. 2. 2024
Finance
Celkové uznané náklady
8 073 tis. Kč
Výše podpory ze státního rozpočtu
8 073 tis. Kč
Ostatní veřejné zdroje financování
0 tis. Kč
Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.
0 tis. Kč
Základní informace
Uznané náklady
8 073 tis. Kč
Statní podpora
8 073 tis. Kč
100%
Poskytovatel
Ministerstvo zdravotnictví
OECD FORD
Medicinal chemistry
Doba řešení
01. 05. 2021 - 31. 12. 2024