MOlekulární mechanismy funkční selektivity atypických agonistů muskarinových receptorů

Poskytovatel

Grantová agentura České republiky

Program

Standardní projekty

Veřejná soutěž

Standardní projekty 12 (SGA02009GA-ST)

Hlavní účastníci

—

Druh soutěže

VS - Veřejná soutěž

Číslo smlouvy

305-09-0681

Název projektu anglicky

Molecular mechanisms of functional selectivity of atypical agonists at muscarinic receptors

Anotace anglicky

Each of the five known subtypes of muscarinic acetylcholine receptors is involved in specific physiological functions. Drugs targeted at these receptors should therefore exhibit binding or functional selectivity among subtypes to achieve therapeutic effects without major side effects. Due to high homology of the orthosteric binding site among subtypes classical agonists display poor selectivity. Ectopic agonists like xanomeline or AC-42, however, represent a new class of drugs that bind somewhere else on the receptor and display unique functional selectivity through mechanisms yet to be defined. We propose a detailed analysis of receptor activation, oligomerization and conformational changes induced by ectopic and classical agonists with the aim to reveal molecular mechanisms underlying functional selectivity of the former class agonists. We will apply functional assays to determine receptor activation kinetics, and fluorescence resonance energy transfer in modified receptors to assess receptor conformational changes and oligomerization, and molecular modeling to verify obtained data. Knowledge of the molecular mechanisms of functional selectivity of atypical muscarinic agonists is indispensable for devising molecules acting as the selective agonistsfor pharmacotherapy of specific disorders.

Kategorie VaV

ZV - Základní výzkum

CEP - hlavní obor

ED - Fyziologie

CEP - vedlejší obor

FH - Neurologie, neurochirurgie, neurovědy

CEP - další vedlejší obor

—

OECD FORD - odpovídající obory <br>(dle <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">převodníku</a>)

30103 - Neurosciences (including psychophysiology)<br>30105 - Physiology (including cytology)<br>30210 - Clinical neurology

Hodnocení poskytovatelem

V - Vynikající výsledky projektu (s mezinárodním významem atd.)

Zhodnocení výsledků projektu

Bylo zjištěno, že xanomelin je funkčně selektivní díky dlouhodobé aktivaci (hodiny), i po krátké expozici (minuty) xanomelinu, která je přítomna jen u M1 a M4 receptorů, a že hlavní mechanismy aktivace muskarinových receptorů klasickými a atypickými ago?

Zahájení řešení

1. 1. 2009

Ukončení řešení

31. 12. 2013

Poslední stav řešení

U - Ukončený projekt

Poslední uvolnění podpory

6. 6. 2013

Důvěrnost údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Systémové označení dodávky dat

CEP14-GA0-GA-U/01:1

Datum dodání záznamu

1. 7. 2014

Celkové uznané náklady

6 959 tis. Kč

Výše podpory ze státního rozpočtu

6 959 tis. Kč

Ostatní veřejné zdroje financování

0 tis. Kč

Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.

0 tis. Kč