Funkční klasifikace variant genu TP53 s rozdílnou penetrancí a jejich význam pro nastavení režimu nádorové prevence u jejich nosičů

Poskytovatel

Ministerstvo zdravotnictví

Program

Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2020 - 2026

Veřejná soutěž

SMZ0202200001

Hlavní účastníci

Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i.

Druh soutěže

VS - Veřejná soutěž

Číslo smlouvy

NU22-03-00276

Název projektu anglicky

Functional classification of the TP53 gene variants with distinct penetrance and its use for better management of cancer prevention in mutation carriers

Anotace anglicky

The TP53 gene is a prototypical tumor suppressor commonly mutated or inactivated in solid cancers. Hereditary mutations in TP53 cause a Li-Fraumeni syndrome (LFS) characterized by early onset of multiple malignancies including soft tissue sarcomas, adrenal carcinomas, brain tumors, breast cancer and lymphomas. A lifetime preventive care is essential for survival of LFS patients carrying clearly pathogenic TP53 variants. In addition, germline TP53 variants are now accidentally identified in cancer patients and their healthy relatives indicated for genetic testing but not fulfilling the LFS criteria. Presence of these, putatively hypomorphic, germline TP53 variants represent a serious complication for management of the preventive care, as no guidelines currently exist for clinical follow-up of the TP53 hypomorphic variants carriers. Here, we propose to perform a thorough functional analysis of the TP53 germline variants identified in Czech cancer patients and genetic analysis characterizing the associated cancer risk in their carriers. In the functional analysis, we will initially quantify the ability of individual TP53 variants to promote expression of p21-YFP in human diploid cells lacking the endogenous TP53. Next, we will assay transcription-independent functions of p53 variants in DNA replication and repair. To this end, we will exploit CRISPR/Cas9 technology to precisely edit the endogenous TP53 locus. Data obtained by functional testing in the model cell lines will be correlated with the clinical data. We expect that functionally deficient TP53 variants will be enriched in cancer patients whereas functionally proficient variants will be equally distributed in patient and control groups. The proposed research will provide a rationale for modification of the clinical recommendations for TP53 germline variant carriers, improving the cancer prevention in these high-risk individuals.

Kategorie VaV

AP - Aplikovaný výzkum

OECD FORD - hlavní obor

30101 - Human genetics

OECD FORD - vedlejší obor

30204 - Oncology

OECD FORD - další vedlejší obor

10608 - Biochemistry and molecular biology

CEP - odpovídající obory <br>(dle <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">převodníku</a>)

CE - Biochemie<br>EB - Genetika a molekulární biologie<br>FD - Onkologie a hematologie

Zahájení řešení

1. 5. 2022

Ukončení řešení

31. 12. 2025

Poslední stav řešení

B - Běžící víceletý projekt

Poslední uvolnění podpory

28. 4. 2023

Důvěrnost údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Systémové označení dodávky dat

CEP24-MZ0-NU-R

Datum dodání záznamu

21. 2. 2024

Celkové uznané náklady

11 521 tis. Kč

Výše podpory ze státního rozpočtu

11 521 tis. Kč

Ostatní veřejné zdroje financování

0 tis. Kč

Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.

0 tis. Kč