Prenatální léčba achondroplázie
Cíle projektu
Achondroplázie (ACH) je nejčastější genetickou formou poruchy růstu u člověka, a je způsobena aktivující mutací v receptorové tyrosinkináze FGFR3. ACH je těžká porucha růstu, s dospělou výškou postavy 110-140 cm a malformacemi skeletu, zahrnující kosterní struktury hlavy a páteře. V roce 2021 byl pro léčbu ACH schválen vosoritid, který je založen na C-natriuretickém peptidu. V současné době je v klinickém testování na ACH celkem pět dalších léků; laboratoř žadatele přispěla k vývoji dvou těchto léků. Současné protokoly pro léčbu ACH se zaměřují výhradně na obnovu postnatálního podélného růstu, a neřeší mnoho kritických aspektů patologie ACH, které se odehrávají již v prenatálním období. Nejdůležitější je předčasná fúze synchondróz způsobující úzké foramen magnum a abnormální růst obratlů, který vede ke stenóze páteře. Tyto projevy ACH způsobují závažné a někdy i smrtelné komplikace během života pacientů s ACH, a nemohou být úspěšně léčeny současnou terapií. V navrhovaném výzkumu použijeme vosoritid a další inhibitory FGFR3 testované na ACH, jako je meklozin, RBM007 a infigratinib, k vývoji nových terapeutických přístupů zaměřených na obnovu normálního růstu obratlů a foramen magnum. Ačkoli část modelování efektu inhibitorů bude provedena in vitro (permanentní kultury chondrocytů) a ex vivo (kultury končetinových explantátů), hlavním cílem tohoto projektu je testování in vivo. Řešitelský tým vyvinul čtyři různé myší modely ACH, navržené tak, aby přesně rekapitulovaly kosterní defekty pozorované u lidí. Naše předběžná data ukazují, že prenatální inhibice FGFR3 restauruje defektní vývoj kostry hlavy a páteře u ACH myší. V navrhovaném výzkumu důkladně otestujeme inhibitory FGFR3 v prenatální léčbě ACH, ke prevenci předčasné fúze synchondróz a spinální stenózy u ACH myší. Úspěšné provedení navrhovaného výzkumu může znamenat velmi významný pokrok v ACH terapii a zmírnit celoživotní utrpení pacientů s ACH.
Klíčová slova
léčbatreatmentFGFR3achondroplasiaFGFR3kostní dysplázieskeletal dysplasiafibroblastový růstový faktorfibroblast growth factorachondroplázieprenatálnívosoritideRBM007meklozininfigratinibprenatalvosoritideRBM007meclozineinfigratinib
Veřejná podpora
Poskytovatel
Ministerstvo zdravotnictví
Program
Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2020 - 2026
Veřejná soutěž
SMZ0202300001
Hlavní účastníci
Masarykova univerzita / Lékařská fakulta
Druh soutěže
VS - Veřejná soutěž
Číslo smlouvy
NU23-10-00550
Alternativní jazyk
Název projektu anglicky
Prenatal treatment of achondroplasia
Anotace anglicky
Achondroplasia (ACH) is the most common genetic form of human dwarfism, caused by activating mutations in receptor tyrosine kinase FGFR3. ACH is severe dwarfism, with adult stature height of 110-140 cm, and profound malformations involving head and spinal skeletal structures. In 2021, the vosoritide was approved for ACH treatment, which is based on the C-natriuretic peptide. A total of five other drugs are currently in clinical evaluation for ACH; the applicant’s laboratory contributed to development of two such drugs. The current protocols for ACH treatment focus exclusively on restoration of postnatal longitudinal growth, and do not resolve many critical aspects of ACH pathology, which take place in utero. The most important is premature fusion of synchondroses causing narrow foramen magnum, and abnormal vertebrae growth, which leads to spinal stenosis. These complications cause debilitating and sometimes lethal complications during the lifetime of ACH patients, and are not addressed in present therapy. Here, we will use vosoritide and other ACH drugs, such as meclizine, RBM007 and infigratinib, to evaluate novel therapeutic approaches aimed on restoration of normal vertebrae and foramen magnum growth. Although some ACH modelling will be done in vitro (in permanent chondrocyte cell cultures) and ex vivo (in ACH limb explant cultures), the major focus of this project is testing in vivo. The applicants had developed four different ACH mice models, designed to faithfully recapitulate skeletal defects observed in humans. Our preliminary data show that prenatal FGFR3 inhibition restores defective head and spine skeletogenesis in ACH mice. In the proposed research, we will thoroughly evaluate FGFR3 inhibitors in prenatal treatment, to rescue synchondrose fusion and spinal stenosis in ACH mice. Successful execution of proposed research may significantly advance the ACH therapy and alleviate a lifelong suffering of ACH patients.
Vědní obory
Kategorie VaV
AP - Aplikovaný výzkum
OECD FORD - hlavní obor
10601 - Cell biology
OECD FORD - vedlejší obor
10605 - Developmental biology
OECD FORD - další vedlejší obor
30202 - Endocrinology and metabolism (including diabetes, hormones)
CEP - odpovídající obory
(dle převodníku)EA - Morfologické obory a cytologie
EB - Genetika a molekulární biologie
FB - Endokrinologie, diabetologie, metabolismus, výživa
Termíny řešení
Zahájení řešení
1. 5. 2023
Ukončení řešení
31. 12. 2026
Poslední stav řešení
B - Běžící víceletý projekt
Poslední uvolnění podpory
12. 4. 2024
Dodání dat do CEP
Důvěrnost údajů
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Systémové označení dodávky dat
CEP25-MZ0-NU-R
Datum dodání záznamu
12. 3. 2025
Finance
Celkové uznané náklady
15 116 tis. Kč
Výše podpory ze státního rozpočtu
15 116 tis. Kč
Ostatní veřejné zdroje financování
0 tis. Kč
Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.
0 tis. Kč
Základní informace
Uznané náklady
15 116 tis. Kč
Statní podpora
15 116 tis. Kč
100%
Poskytovatel
Ministerstvo zdravotnictví
OECD FORD
Cell biology
Doba řešení
01. 05. 2023 - 31. 12. 2026